我国是肝癌高发国家，约占全球一半的新发病例和死亡病例。尽管手术切除是早期肝癌的有效手段，但70%患者术后会复发，且晚期患者治疗选择有限。近期，浙江大学医学院附属第二医院研究团队发现一种新型tRNA衍生小RNA（tsRNA）——5′-tiRNA-Gln，它能像“分子刹车”一样抑制肝癌细胞增殖和转移，为肝癌治疗提供了新方向。相关成果发表于《Frontiers of Medicine》。

小RNA的“隐藏技能”：从蛋白质合成到肿瘤抑制

tRNA是细胞内负责运输氨基酸的“分子搬运工”，而tsRNA是tRNA断裂后产生的小片段RNA。近年来研究发现，tsRNA并非简单的“碎片”，而是参与多种疾病进程的功能分子。在这项研究中，团队通过高通量测序分析了76对肝癌组织和癌旁组织，发现5′-tiRNA-Gln在肝癌组织中显著下调，且其表达水平与肿瘤大小、转移风险呈负相关——肿瘤越大、发生转移的患者，5′-tiRNA-Gln水平越低。

进一步实验显示，在肝癌细胞中人为提高5′-tiRNA-Gln水平后，细胞增殖能力下降约40%，迁移和侵袭能力降低50%以上；而降低其水平则会促进肿瘤生长。动物实验也证实，高表达5′-tiRNA-Gln的肝癌细胞在小鼠体内形成的肿瘤重量减少约30%。这些结果表明，5′-tiRNA-Gln可能是一种天然的“肿瘤抑制因子”。

锁定“关键刹车器”：EIF4A1蛋白的“活性调控”

为揭开5′-tiRNA-Gln的作用机制，研究团队通过质谱分析发现，它能特异性结合一种名为EIF4A1的蛋白质。EIF4A1是细胞内蛋白质合成的“启动器”，负责解开mRNA的复杂结构，帮助核糖体启动翻译过程。而5′-tiRNA-Gln与EIF4A1结合后，会抑制其活性，就像给蛋白质合成踩了“刹车”。

实验显示，5′-tiRNA-Gln通过一种特殊的“G-四链体”结构与EIF4A1结合。这种结构由多个鸟嘌呤碱基通过特殊氢键形成，如同一个“分子抓手”，能牢牢抓住EIF4A1，阻止它解开mRNA。当研究人员突变5′-tiRNA-Gln的G-四链体结构后，其抑制肿瘤的能力完全消失，证实了该结构的关键作用。

阻断“致癌信号链”：从实验室到临床的潜力

蛋白质合成被抑制后，哪些关键分子受到影响？团队通过蛋白质组学分析发现，5′-tiRNA-Gln主要降低ARAF、MEK1/2和STAT3等蛋白的水平。这些蛋白是促进肝癌进展的“信号枢纽”，它们的减少会导致MAPK、STAT3等致癌信号通路活性下降，从而抑制肿瘤细胞生长和转移。临床样本分析也显示，肝癌组织中5′-tiRNA-Gln水平与ARAF、MEK1/2、STAT3的表达呈显著负相关，印证了实验室发现。

目前，tsRNA作为疾病标志物和治疗靶点的潜力已受到广泛关注。研究团队指出，5′-tiRNA-Gln在肝癌组织中的特异性下调使其有望成为诊断标志物，而通过模拟其功能设计的小分子药物，可能为肝癌治疗提供新策略。不过，该研究目前仍处于基础阶段，未来需进一步验证其在人体内的安全性和有效性。

来源: 医学前沿FrontMed