胰腺导管腺癌（PDAC）作为一种预后极差的恶性肿瘤，其早期诊断困难且治疗手段有限，给患者的健康带来了巨大威胁。近年来，随着免疫治疗在癌症治疗领域的显著进展，特别是针对肿瘤特异性抗原的个性化疫苗的研发，为PDAC治疗带来了新的希望。
近期，发表于《自然》杂志的一项研究，探索了一种由体细胞突变衍生的新抗原mRNA-lipoplex疫苗在PDAC治疗中的潜在应用，全面评估其安全性和有效性，并分析疫苗诱导的免疫反应特点。通过这一研究，以期为PDAC患者提供更加精准、有效的治疗策略，为改善患者预后和提升生活质量贡献力量。

研究过程

本研究采用了一种基于尿苷的mRNA-lipoplex疫苗，该疫苗专门针对PDAC患者体内的体细胞突变衍生的新抗原进行设计。在Ⅰ期临床试验阶段，研究招募了19名已经接受手术切除的PDAC患者，并将他们随机分为接种疫苗组和对照组，以确保试验的公正性和结果的可比性。接种疫苗组的患者在术后不仅接受了atezolizumab（一种PD-L1抑制抗体）的免疫治疗，以解除肿瘤细胞的免疫抑制，还接种了个体化的mRNA-lipoplex疫苗，而对照组则仅接受标准治疗。

随后，研究进入长期随访阶段。在这一阶段，研究人员对接种疫苗组的患者进行了长达3.2年的密切随访，详细记录并分析了他们的RFS（无复发生存期：从治疗开始到肿瘤复发、远处转移或患者死亡的时间间隔）和OS（总生存期：从治疗开始到患者死亡的时间间隔），以全面评估疫苗的长期疗效。同时，研究还深入分析了疫苗诱导的免疫反应特点，包括免疫细胞的类型、数量、活化和持久性等，以期揭示疫苗的作用机制和潜在优势。
研究结果

1.安全性和有效性

Ⅰ期临床试验显示，接种疫苗组的安全性良好，未出现严重不良反应。在RFS方面，接种疫苗组显著优于对照组（中位RFS未达到vs.13.4个月，P=0.007）；同时OS显示出延长趋势，但尚需进一步数据以确认其统计学意义。

2.疫苗诱导的免疫反应

研究发现，接种疫苗组诱导了针对新抗原的高强度、多功能CD8效应T细胞反应。简单来讲，接种mRNA-lipoplex疫苗后人体产生了大量且功能强大的免疫细胞，这些细胞能更有效地识别和攻击肿瘤细胞，为癌症治疗提供了新的希望。通过CloneTrack技术（用于监测疫苗诱导的T细胞克隆扩增情况），研究人员追踪了疫苗诱导的T细胞克隆的来源和寿命，发现这些克隆具有估计的多年寿命，近四分之一的克隆估计具有数十年的寿命。同时，疫苗诱导的T细胞克隆在接种疫苗后能够保持长达3.6年的对肿瘤细胞的精准打击能力。

3.疫苗免疫和癌症复发

在长期随访过程中，两名接种疫苗的患者出现复发。研究发现，这两名患者的疫苗免疫力较弱，累积疫苗免疫力较低。此外，研究人员对复发性PDAC的突变谱进行了分析，发现疫苗诱导的T细胞靶向亚临床癌症克隆，疫苗耐药的一种机制可能是克隆逃逸。简单来讲，尽管疫苗在一定程度上能够诱导免疫反应攻击癌症细胞，但在某些患者中，由于疫苗免疫力不足或癌症细胞的逃逸机制，癌症仍有可能复发。这为未来改进疫苗设计和治疗策略提供了重要的研究线索。

未来展望

此项研究为PDAC治疗提供了新的思路和方法，个性化mRNA疫苗在提高PDAC患者的RFS和OS方面显示出潜在的应用价值。未来，需要进一步扩大样本量，开展多中心、随机、对照的III期临床试验，以验证本研究的结论。我们期待进一步的研究能带来更多好消息，使该疫苗成为胰腺导管腺癌治疗的新选择，为更多的患者带来希望，并助力癌症治疗取得新突破。

参考文献：

Sethna Z，et al.RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8 T cells in pancreatic cancer+.Nature（2025）.

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08508-4+

来源: 康迅网