近日，Nature Medicine 期刊发表了一篇研究论文，称发现了世界上第二例天生抵御阿尔茨海默病的患者，第一例是2019年发现的一名女性患者。

Francisco Lopera 博士表示，这两位特殊的患者的发现非常令人兴奋，大自然母亲对他们做了一项特殊的实验，赋予了他们一种导致阿尔茨海默病的基因，同时又赋予了他们一种让他们抵御阿尔茨海默病的基因。这为我们开发阿尔茨海默病的治疗方法带来了全新的见解，为我们预防和治疗这种不治之症打开了一扇大门。今天来和大家聊聊这两例特殊的病例以及关于阿尔茨海默病的一些相关知识。

01，两个特殊的案例

第一个是2019年哥伦比亚安蒂奥基亚大学的 Francisco Lopera 博士研究团队发现的一名携带了PSEN1 E280A突变，但直到70多岁也没有出现认知障碍问题的一名女性，检测结果显示，她同时还携带了一种罕见基因突变——APOE3 Christchurch突变（APOECh）。

此次研究团队又发现了一名携带PSEN1 E280A突变的男性，他在67岁时认知能力仍然完好，直到72岁才出现轻度痴呆症状，然后在74岁时去世，这比家族中其他携带PSEN1 E280A突变的人发病时间晚了几十年，但他并没有携带APOECh突变。进一步分析显示，他的RELN基因（表达Reelin蛋白）存在一种罕见突变——RELN H3447R突变（RELN-COLBOS），该突变可以预防阿尔茨海默病。

这项研究发现了全世界第二个天生耐受早发性遗传性阿尔茨海默病的人类，这两个案例给科学家们提供了一条此前未知的分子通路，或可赋予阿尔茨海默症高风险人群对认知能力衰退的复原力，为阿尔茨海默病治疗药物的研发指明了新的方向。事实真的如此吗？

02，关于阿尔茨海默病的研究

事实上，作为曾经从事阿尔茨海默病研究的，寻找保护性突变是一个经典做法。

毕竟这些年，大家找了一堆可能和阿尔茨海默病相关的因素，比如Aβ，比如Tau，还有微生物感染之类的，很多药物也是想着解决掉这些致病因素从而治疗阿尔茨海默病，但是结果你知道，基本都失败了……

这个时候大家就想着，能不能从那些可以降低阿尔茨海默病发病的变异出手寻找新的治疗策略。

03，保护性变异

关于保护性的变异，在这之前也有不少，比如经典的APOE基因分型，就是和阿尔茨海默病发病率密切相关，保护型和致病型的研究非常多，甚至已经成为了不少基因检测中预测阿尔茨海默病的基本内容之一了。

事实上，目前关于阿尔茨海默病有多种假说，各种假说都有一定的道理，也找到了一系列类似的。

比如，经典的Aβ假说，也就是淀粉样蛋白假说，这个假说是根据阿尔茨海默病的患者脑组织发现的。就是阿尔茨海默病患者大脑会出现淀粉样蛋白结构

后来进一步解析，发现其组成是Aβ。而且其相关机制也有解读，Aβ能够对大脑产生毒性从而引发阿尔茨海默病。

负责编码Aβ的是APP基因（amyloid precursor protein，APP），它的一种剪切方式会导致Aβ产生。

而有意思的是，在这个基因上，也发现了保护性变异A673T

这个变异能够让人的认知能力得到改善。当年这个发在了Nature主刊上，也是引发了很大轰动。

后续对这个变异点研究也不少的。再比如，TREM2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ）

也发现和阿尔茨海默病相关，当年发表在了新英格兰上，携带者认知能力更高。

事实上，其他还有一系列被认为是对阿尔茨海默病有保护性的变异。但是，那又如何？阿尔茨海默病就是这么艰难，到现在十多年过去了，如果加上历史上找到的那些保护性变异，可以说数十年的努力了，结果依然无法找到攻克阿尔茨海默病的办法。

所以，像开篇提到的RELN基因的罕见突变——RELN H3447R突变（RELN-COLBOS），个人感觉乐观还早。

04，关于阿尔茨海默病

我们现在对阿尔茨海默病的研究真的有一种盲人摸象的感觉，而我倾向于认为，可能解决阿尔茨海默病的终极路线并不是在当前这些变异中，而是回归到一个更加宏大的话题：中枢神经再生。

我们难以避免大脑损伤和脑细胞死亡，我们如果能够找到更多的让神经元再生的途径，可能才是攻克阿尔茨海默病的办法。

来源: 李雷