“管住嘴”不仅是控制体重的良方，长期以来也被科学界视为延缓衰老和抑制肿瘤生长的有效手段。热量限制，即在保证必需营养素摄入的前提下减少总热量摄入，在多种实验模型中均显示出显著的抗癌效果。然而，热量限制究竟是如何精准地调动人体免疫系统去杀伤肿瘤的？其背后的细胞与分子机制长期以来并未被完全阐明。

2025年12月5日，来自上海交通大学医学院附属仁济医院的甘愉、屠红、李佩盈研究团队在国际知名期刊《Cell Metabolism》（上发表了题为《限制肿瘤浸润中性粒细胞中的脂质积累介导了热量限制诱导的抗癌效应》的研究论文。该研究从免疫代谢的视角出发，揭示了热量限制通过阻断肿瘤微环境中中性粒细胞的异常脂质积累，从而恢复其抗肿瘤免疫功能的全新机制。

肿瘤微环境中的代谢竞争

肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，包含肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及细胞外基质。在这一环境中，肿瘤细胞为了快速增殖，会掠夺大量的葡萄糖、氨基酸和脂质等营养物质，导致微环境呈现缺氧、酸性和营养匮乏的状态。

这种代谢环境的改变不仅支持了肿瘤自身的生长，更对浸润其中的免疫细胞产生了深刻的代谢重编程影响。正常情况下，免疫细胞需要特定的代谢底物来维持其监视和杀伤功能。然而，在富含脂质的肿瘤微环境中，部分免疫细胞会发生功能障碍。

关键角色：中性粒细胞的双重面孔

中性粒细胞是人体血液中丰度最高的白细胞，通常作为先天免疫系统的第一道防线，负责吞噬病原体和触发炎症反应。但在肿瘤背景下，中性粒细胞的角色变得极具争议。研究表明，肿瘤浸润中性粒细胞具有高度的可塑性，其表型可分为抗肿瘤的N1型和促肿瘤的N2型。

这项最新的研究发现，在胰腺癌等恶性肿瘤模型中，肿瘤微环境会导致中性粒细胞发生显著的代谢改变，具体表现为细胞内脂质的大量积累。这些“富脂”的中性粒细胞并非简单的旁观者，它们经历了代谢重编程，转变为具有免疫抑制功能的细胞亚群。这些积累了脂质的中性粒细胞会显著抑制CD8+ T细胞（细胞毒性T淋巴细胞）的活性，而CD8+ T细胞正是机体杀伤肿瘤细胞的核心力量。

热量限制如何“净化”中性粒细胞

该研究团队通过构建多种小鼠肿瘤模型，对比了正常饮食组和热量限制组（限制40%热量摄入）的肿瘤生长情况及免疫微环境变化。结果证实，热量限制显著抑制了肿瘤的生长，且这一效应依赖于免疫系统的参与。

进一步的机制解析显示，热量限制产生抗癌效应的关键在于其改变了全身及局部的脂质代谢状态：

l  降低系统性脂质水平：热量限制降低了循环系统中的血脂水平，从而减少了肿瘤微环境中可供摄取的脂质底物。

l  阻断中性粒细胞的脂质积累：在热量限制条件下，肿瘤浸润中性粒细胞内的脂质含量显著下降。

l  解除免疫抑制：不再被过量脂质“由于”的中性粒细胞，其免疫抑制功能减弱，不再阻碍CD8+ T细胞的杀伤作用。

l  增强抗肿瘤免疫：CD8+ T细胞的活性得以恢复，从而更有效地识别和清除肿瘤细胞。

为了验证这一机制，研究人员特异性地去除了中性粒细胞，或者通过基因工程手段直接干预中性粒细胞的脂质代谢通路（如抑制脂肪酸转运蛋白或促进脂质氧化），结果发现即便不进行热量限制，仅阻断中性粒细胞的脂质积累也能模拟出类似的抗癌效果。反之，如果在热量限制的同时人为增加中性粒细胞的脂质积累，热量限制的抗癌红利则会被抵消。

研究意义与临床展望

这项研究不仅确立了“热量限制—脂质代谢—中性粒细胞—抗肿瘤免疫”这一完整的调控轴，也为临床癌症治疗提供了新的思路。

首先，对于肿瘤患者而言，长期的严格热量限制在执行上存在难度，且可能导致营养不良或恶病质。该研究提示我们，未必需要通过全身性的节食来达到目的，如果能开发出特异性靶向中性粒细胞脂质代谢的药物（例如阻断其脂质摄取受体或增强其脂质分解能力的药物），就有可能在不影响患者整体营养状况的前提下，模拟热量限制的免疫激活效果，改善免疫治疗的疗效。

其次，该研究强调了免疫代谢（Immunometabolism）在肿瘤治疗中的核心地位。未来的联合治疗策略可能会将传统的放化疗、免疫检查点抑制剂与代谢调节剂相结合，通过重塑免疫细胞的代谢适应性来突破治疗耐药的瓶颈。

结语

《Cell Metabolism》的这项研究成果再次印证了代谢与免疫之间密不可分的联系。它科学地解释了适度少吃对健康的益处，并精确指向了中性粒细胞内的脂质积累这一潜在治疗靶点。随着对这一机制的深入理解，未来或许会出现“模拟热量限制”的药物，为癌症患者带来无需忍受饥饿的治疗新希望。

来源: 康迅网