近年来，肠道微生物的研究热度居高不下，有关肠-脑轴的研究层出不穷。

你可能会问，肠和大脑还有关系？

没错！

越来越多的研究发现，肠道菌群与中枢神经系统之间具有密切的联系。

不仅如此，更有意思的是，肠道微生物与心理健康也有关系。

最近，比利时鲁汶大学Jeroen Raes教授团队在《Nature Microbiology》杂志发表研究，首次对肠道菌群与心理健康之间的关系进行大规模人群研究，揭示了与心理健康以及抑郁症相关的特定肠道微生物，使得肠道微生物与心理健康之间的联系更有说服力。

Jeroen Raes教授基于他们创建的比利时弗兰德肠道菌群计划FGFP (Flemish Gut Flora Project, n=1054) 队列展开研究，并在荷兰人深度生命线LLD（Dutch LifeLines DEEP）队列的1063人群中进行验证。

首先使用RAND-36健康生活质量调查表对队列中志愿者的生活质量（quality of life，QoL）进行调查和统计。该调查表是目前应用最广泛的生活质量调查表（表1），包含4个心理方面和4个生理方面的内容：情绪健康问题引起的角色限制、社会功能、情感福祉、活力、身体机能、身体健康造成的角色限制、身体疼痛和一般健康感知。分值越高，代表健康状况越好。对抑郁症患者，无论是否接受过抗抑郁治疗，RAND-36评分均显著低于健康人，同时还包括性别、年龄、胃肠道疾病及抑郁等相关指标。

研究人员进一步收集队列中志愿者的粪便样本，利用基于距离的冗余分析（distance-based redundancy analysis ，dbRDA)，属级别的Aitchison距离，对队列人群的微生物组成差异和QoL进行分析，发现肠道微生物组成确实与生活质量之间存在关联。

拟合RAND分值与菌群丰度之间的广义线性模型，同时剔除人体测量学和肠道协变量贡献，研究人员筛选出10个与生活质量显著相关的属。

进一步通过LLD队列验证，发现高丰度的粪杆菌属（Faecalibacterium）和粪球菌属（Coprococcus）细菌与高生活质量相关，与之相反，高丰度的黄杆菌属（Flavonifractor）与低生活质量相关。

说到心理问题，不得不提抑郁症，抑郁症是工业化社会中最普遍的心理障碍，发病率呈逐年上升趋势。

Jeroen Raes教授研究的FGFP队列中，1054 名参试者中有 173 人被诊断出患有抑郁症，并且可以解释0.13％的微生物组成变异（图1a）。研究人员筛选出4个与抑郁症患者/接受抗抑郁治疗显著相关的属（图1c）。分析发现，抗抑郁药的使用是重要混淆因素，会影响肠道菌群的构成和丰度。研究人员进一步排除药物影响，最终发现，无论抗抑郁药使用与否，粪球菌属（Coprococcus）和小杆菌属（Dialister）细菌在抑郁症患者中均呈现显著减少趋势，该结论在LLD队列中也得到证实。

我们知道，根据肠道微生物群落构成的差异，可以对我们的肠道进行分型，也就是“肠型”，主要分为：

（1）拟杆菌肠型　(bacteroides)：加速碳水化合物酵化，释放氢和二氧化碳；

（2）普雷沃菌肠型　(prevotella)：蛋白降解能力最强；

（3）瘤胃球菌肠型　(ruminococus)：纤维素降解，促进消化。

这一概念便是由Raes教授提出的，根据拟杆菌型肠型的差异，他进一步将拟杆菌型拆分为I型和II型。

你可能会问，难道肠型与心理健康之间也有关联？没错！Raes教授的研究证实了这一点。

他们发现，QoL评分在不同的肠型分布不均，不同于其他肠型，拟杆菌肠型II亚型与低生活质量显著相关（图2a），且是抑郁症患者与健康人之间唯一出现差异的肠型。拟杆菌肠型II亚型总体微生物载量很低，是最接近克罗恩病（炎症性肠病的一种）患者肠道菌群组成的一种肠型。

不仅如此，研究人员还开发了一个基于模块的分析框架，能够研究除分类学之外的微生物群-肠-脑之间的相互作用，描述微生物途径（代谢化合物）与神经系统之间的关联。研究人员将这些数据整合成第一个肠道微生物神经活性物质目录，帮助识别哪些肠道微生物参与产生、修饰或降解这些物质，还可以识别影响心理健康状况的微生物以及可能涉及的机制。

总体来说，该研究为肠道微生物与心理健康之间存在联系提供了更加有力的证据，使我们对于肠道微生物与神经系统、心理健康之间关系的认识更近一步。但该项研究属于相关性研究，尚不能确定肠道微生物到底在心理健康乃至抑郁症中发挥多大作用，具体的因果关系以及如何指导临床实践，未来还有很长的路要走。

肠道微生物指动物肠道中存在的数量庞大的微生物，这群微生物依靠动物的肠道生活，同时帮助寄主完成多种生理生化功能。肠道不仅是人体消化吸收的重要场所，同时也是最大的免疫器官，在维持正常免疫防御功能中发挥着极其重要的作用。人体肠道为微生物提供了良好的栖息环境，成人肠道内的微生物数量高达10¹⁴个，接近人体体细胞数量的10倍，质量达到1.2 kg，接近人体肝脏的质量；其包含的基因数目约为330万个，是人类基因数量的150倍，具有人体自身不具备的代谢功能。

宏基因组学（Metagenomics）又叫元基因组学，是在微生物基因组学的基础上发展起来的一种研究微生物多样性、开发新的生理活性物质（或获得新基因）的新理念和新方法。直接从环境样品中提取全部微生物DNA，构建宏基因组文库，利用基因组学的研究策略，研究环境样品所包含的全部微生物遗传组成及群落功能。

自然环境中 99%的微生物在实验室环境下不可培养，无法分离或共存。所以，基于实验室培养的传统研究模式只能了解约1%的微生物，大量微生物信息无法获得。宏基因组学研究脱离了传统培养模式的束缚，一方面可以探讨各种环境下微生物之间相互作用和微生物与周围环境间相互影响的规律，更加客观、全面地认识微生物世界，发现潜在未知物种；另一方面可以筛选功能基因，开发所需的功能蛋白。

参考文献

贾鑫淼

博士，生物信息学，北京协和医院-中心实验室-统计与生信平台。

北京协和医院-中心实验室-统计与生信平台基于循证医学、医学统计学、临床流行病学、生物信息学理论与前沿技术，在院内外开展方法学咨询服务与大数据分析技术支持。从疾病的病因、诊断、治疗、预后多角度开展临床研究，为疾病预防、早期干预、新药和新治疗方法的临床应用提供科学的证据支持，促进转化医学发展与科研成果转化。

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吴志宏

北京协和医院骨科教授、博导、中心实验室副主任、实验动物管理委员会主任、骨骼畸形的遗传学研究北京市重点实验室副主任、北京市生物医学工程高精尖中心学术委员会委员、医工整合联盟副理事长、中华医学会骨科分会基础学组委员。

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