上周四是“世界肝炎日”,广东省作为中国乙肝第一大省,肝炎治疗再次成为公众话题。在中山大学附属第三医院的乙肝科普活动中,记者了解到,中国肝炎防治基金会、中华医学会肝病学分会和感染病学分会在去年10月发布了新版中国《慢性乙型肝炎防治指南》(简称《指南》),首次提出乙肝“临床治愈”,明确将停止治疗后的持久应答、表面抗原消失并伴有谷丙转氨酶(ALT)复常和肝脏组织学的改善作为治疗目标,专家表示,这意味着慢性乙肝进入“治愈时代”。

乙肝临床治愈“给病人一个机会”

慢性乙肝可以实现临床治愈即表面抗原(HBsAg)清除,这一概念逐渐被国内外乙肝治疗领域的专家广为接受。

“我们对乙肝的治疗经历了‘对症治疗’向‘抗病毒治疗’的转变,抗病毒治疗早期旨在将病毒控制住,而新版《指南》中提出的‘临床治愈’则旨在清除病毒,实现治愈。”据中山大学附属第三医院感染科主任医师徐启桓教授介绍说,“提出‘临床治愈’意义很大”,以往患者有再大意愿治疗乙肝,技术水平也达不到,“我们做医生的感到很惋惜”。

徐教授说,“临床治愈”最直观的表现就是停药不会复发,具体的标准包括DNA转阴、乙肝病毒停止复制、E抗原血清学转换和表面抗原转阴,其中最关键的因素就是表面抗原转阴。

聚乙二醇干扰素的应用是实现乙肝临床治愈的关键。徐教授介绍,有数据显示,经48周长效干扰素治疗,60%优势患者可获得“大三阳”转“小三阳”,10%左右能完全清除病毒,实现治愈。使用口服核苷类药物的患者,如果实现了病毒转阴、“大三阳”转“小三阳”,且表面抗原水平较低,也可以尝试切换使用干扰素,部分病人可将病毒完全清除,实现安全停药。

“在我接触的患者中,平均每年有10-20名患者能实现临床治愈,接受干扰素治疗后最长有七八年未复发的”,最让徐教授印象深刻的是几年前,一位年轻女性患者,大学刚毕业,23岁,检查发现谷丙转氨酶(ALT)200多,超出正常上限5倍,为乙肝大三阳。考虑到该患者以后要结婚生子,建议她接受干扰素治疗,在治疗24周后,“大三阳”转“小三阳”,继续接受治疗后表面抗原转阴,现在这位患者已经停药四五年,定期复查,情况良好,有表面抗体、DNA阴性、肝功能正常。女孩很感激,现在已经结婚,准备怀孕了。

干扰素“抗病毒+控制免疫”二效合一

据了解,慢乙肝是由乙肝病毒在体内不断复制而引起的长期进展性、免疫性疾病。因此,在抗病毒时提升机体免疫力,使患者获得持久的免疫控制,是实现临床治愈、降低肝硬化、肝癌发生率的关键。

目前,抗病毒治疗方法主要有核苷类药物、干扰素两大类。前者只能单一抑制病毒,获得E抗原血清转换率较低,疗效依赖于持续给药,一旦停药,复发率高于50%。而干扰素治疗不仅可以抗病毒,还能激发人体自身免疫力,使患者有较高和持久的E抗原血清学转换,实现停药后持久应答,甚至清除病毒。

徐教授形象地将干扰素的作用机制比作“带兵杀敌”,病毒是“敌人”,免疫力是“兵力”,核苷类药物只能减少“敌人”,干扰素在消灭“敌人”的同时还能增强自身“兵力”,“当然更易打胜仗”。

为此,徐教授建议,慢性乙肝患者在条件允许的情况下首选干扰素治疗法。根据新版《指南》,ALT动态上升可判断慢乙肝治疗时机,当ALT水平持续或间隙升高(即免疫清除期)便是最佳治疗时机,此时接受干扰素治疗,治愈的希望比较大。

核苷类似物不能轻易停药,否则易复发

徐教授还特别谈到以往治疗中的一个经验教训,曾经有一位男性患者,从17岁发病开始便服用口服药抗病毒,病情一直稳定,DNA阴转、e抗原血清学转换,连续两次每半年查一次仍然达标,按照当时《指南》规定完全可以停药。25岁时,他为了备孕,短暂停药,结果不到3个月,妻子刚怀上孕,病情突然复发,最后发展为重型乙肝,一度被送进ICU抢救,现在虽然命已保住,但肝功能失代偿,需要终身治疗,也不能换用干扰素疗法。

这样的案例提醒我们,口服抗病毒药一旦吃上,很难停下来。如果病人为肝硬化患者,则需终身治疗。当然患者不应因此害怕口服药,核苷类似物还是有一定优势的,比如抑制DNA很快,有重症风险病人尤为适宜,且服用方便,不良反应较轻;缺点是血清学转换比较慢,服药时间长,部分患者长期服药有耐药风险。不过,按照此类药物的基本疗程规律,在我国一般很少低于4年的治疗时间。否则,由于巩固时间太短,易发生复发。

干扰素治疗副作用强,并非人人都适合

必须明确的是,与口服药相比,干扰素治疗法短期内费用较高,副作用也比较明显,不是所有患者都适用。

据徐教授介绍,使用干扰素治疗初期可能会出现流感样症状,比如发烧头痛等,这种状况在注射第一针时尤其明显,随着治疗进展逐渐减轻。治疗过程中还可能伴有胃口下降、消瘦、脱发、失眠等症状,甚至导致患者精神状态差,有少数病人出现抑郁倾向。

干扰素通过促进免疫力抑制病毒,会诱发患者潜在疾病,如糖尿病、甲亢、风湿等,在使用干扰素前,要进行禁忌症筛查。

徐教授说,有患者因为不了解干扰素可能出现的副作用,误以为出现发烧不适症状就“不适合”打干扰素,进而放弃这一治疗方式。患者和医生之间保持良好的沟通很重要,患者出现什么不适,应及时向医生询问。

乙肝可以临床治愈但不能彻底根治

不过患者需要清醒认识到的是,乙肝可以临床治愈,但目前还不能实现彻底根治。

2012年欧洲肝病学会指南中明确表示“停药后持久的表面抗原(HBsAg)清除“是慢性乙肝治疗的理想终点研究发现,经长效干扰素一年的治疗能帮助3%-11%慢乙肝患者实现临床治愈。在最新中国乙肝防治指南中,中国肝病专家沿用欧洲肝病学会的提法,提出乙肝治疗的理想的终点是:乙肝患者经过恰当治疗,停药后获得持久的HBsAg消失,也就是“临床治愈”。

“彻底根治”尚不能实现,根本原因是乙肝病毒不停复制,我们目前的手段无法彻底清除共价闭合环状(ccc)DNA,cccDNA是慢性乙肝持续感染的元凶,作为病毒复制的中介,其在宿主肝细胞核内以微染色体的形式存在,目前的治疗手段难以将其彻底清除,从而达到慢性乙肝的彻底治愈。

另外要提醒的是,如果停药后HBV DNA和肝功能能够长期保持正常,就可以认为是临床治愈了。但这种情况却很少见,大部分患者在停药后都会面临复发的风险。一旦复发,就会出现HBV DNA再次升高,并伴有肝功异常,严重者则会出现肝衰竭,甚至危及生命。

因此,国内专家共识把长期服药维持HBV DNA测不到作为基本终点。也就是说,对于大多数乙肝病人而言,长期服用抗病毒药物,保持HBV DNA阴性、肝功正常,才是最有可能实现的治疗目标。只有这样,才能保证大多数乙肝病人一生不出现肝硬化、肝癌。如果,奢谈治愈可能会让很多乙肝病人纠结于如何尽快停药,只会让患者更焦虑,不利于规范治疗。

健康提示

年轻女性使用干扰素疗效更好

干扰素治疗法的效果因性别、年龄、免疫水平、病情程度有所差异,徐教授说,“从目前临床来看,年轻的女性患者,适用干扰素治疗,收效会比较明显”。

为什么这样说?一方面是受体内激素的影响,女性接受干扰素治疗的效果优于男性;再则,研究显示,20、30岁的患者治愈率较高,这个群体通常转氨酶水平高、免疫功能活跃,有些患者的转氨酶水平可超过正常上限的5倍以上。干扰素通过激发人体自身免疫力抑制病毒,免疫力强的患者使用干扰素治疗能够获得更好的效果,甚至清除病毒,徐教授将这一过程比喻为“火上浇油”。

此外,病毒定量较低、病毒复试能力较弱的患者,使用干扰素治疗效果也相对较好,“同样的兵力,敌人少了,更容易打胜仗嘛”,徐教授如是说。(记者李劼 实习生钱晨)