撰文 基思·C·苏马（Keith C. Summa）、弗雷德·W·图雷克（Fred W. Turek）

基思·C·苏马是美国西北大学范伯格医学院（Feinberg School of Medicine）博士研究生兼医学博士。

弗雷德·W·图雷克是西北大学睡眠与时间生物学中心主任、神经生物学家。他是美国生物节律研究协会（Society for Research on Biological Rhythms）的创始主席。

翻译 冯志华

人体内的肝脏、胰腺等许多器官中都有生物钟的存在，负责协调及保障身体各个器官的正常运转。一旦“时钟”出现紊乱，将会导致糖尿病、抑郁或其他疾病的发生。

越来越多的证据表明，进食或睡眠的长期不规律将使器官外周生物钟与深藏于人脑中的主生物钟之间发生失调。本文作者基思·C·苏马与弗雷德·W·图雷克一直致力于研究这些外周生物钟的运行细节，试图找出有哪些基因在调控其活性。1984年，科学家从果蝇中分离并克隆出第一个生物钟基因。1997年，图雷克所在的研究小组也发现了另一种（同时也是第一个哺乳动物的）生物钟基因。目前全世界已有数十个与生物钟有关的基因被研究者发现，且其中不少基因都以“C.lock”（意为生物钟）、“Per”（Pcriod的简写，意为周期）或“Tim”（timeless的简写，意为不受时间影响）等词语命名。

如今，研究者已经阐明了生物钟在代谢失调过程中所扮演的角色，这是迄今为止生物钟领域最重大的进展。当然，单用昼夜节律理论并不能对复杂疾病进行全方位的解释，但一旦忽视存在于身体内的生物钟，将使人类的身体健康置于危险境地。随着生物钟相关知识的迅速积累，未来诊断和治疗疾病的方式也将随之改变，以帮助人们更好地保持身体健康。

大脑中的主生物钟

地球上一切简单或复杂生物的生命都受昼夜节律的控制以适应24小时的昼夜周期，连最早出现在地球上的生命——蓝藻（单细胞的蓝绿色藻类）也不例外。在内部生物钟的作用下，蓝藻在日出之前便会开启光合系统，使其在日光出现的一瞬间就可以摄取能量，早于那些纯粹依靠光线启动光合系统的生物。同理，日落之后，蓝藻的光合系统也会遵循生物钟的指令从而关闭，这避免了能量等资源在夜间被无端浪费。尽管调控人类生物钟的基因与控制蓝藻的基因不同，但昼夜节律却与这些蓝藻有很多相似之处。

外周生物钟

起初，研究者假设机体内只有一个生物钟扮演着节拍器的角色，调节人体整个生理过程。在1970年代，科学家找到了这个位于视神经交叉点上方的假想生物钟。在大约15年前，研究者在其他器官、组织和单个细胞中又发现了次要的生物钟调控的迹象。研究人员发现，一系列证据表明活跃在大脑中的生物钟基因在肝脏、肾脏、胰腺、心脏等器官的细胞中也会进行周期性的活动。

与此同时，一些科学家开始研究代谢与昼夜节律的关系。一项对小鼠的研究表明生物钟基因的突变与肥胖及代谢综合征的发生有关。该研究让科学家更加关注昼夜节律对代谢的影响。在基因突变小鼠中进行的研究也为其提供了生物钟与代谢健康的遗传学相关联的证据，这也有助于推动昼夜节律研究进入到更加精确的层面，从而得到更准确的结论。

生物钟与代谢

肝脏在代谢调节中扮演了关键角色。当研究者认识到昼夜节律有助于调节代谢之后，便开始研究位于肝脏的外周生物钟。研究结果表明，肝脏生物钟在维持血糖正常值方面发挥了重要作用，让肝脏可以稳定持续地为大脑和机体其他器官提供充足的能量。

当然，机体也需要相对的调控系统，可以在进食后限制过多的血糖摄入。另一项研究显示，胰腺生物钟也对维持血糖正常水平至关重要，该生物钟若遭到破坏将会严重损害胰腺功能，甚至导致糖尿病。

这些例子表明，不同组织中的生物钟具备不同的的关键作用，其扮演的角色甚至可能迥然不同。例如肝脏和胰腺中的生物钟就调控着完全相反的生理过程。不过当这些组织中的生物钟被整合为一个功能性系统之后，又可以自动精确同步性以维持机体的稳定状态。

生物钟的多种功能

另一个重要的研究发现是一些组织中的独立生物钟可以同时对多个生理过程施加影响。例如，肝脏生物钟可以负责调控葡萄糖产生与代谢的整个基因网络。此外，研究人员在2011年发现肝脏生物钟还决定着脂肪在肝脏细胞中的蓄积数量。

生物钟基因对脂肪组织中的多个代谢过程也会产生影响。脂肪组织不仅仅是储能仓库，它还会分泌瘦素到血液中并影响机体其他器官的活动，也被认为是内分泌器官。研究者通过构建小鼠基因工程发现，饮食行为的变化似乎只出现在脂肪细胞生物钟基因缺失的小鼠中，而具备肝脏和胰腺生物钟功能的小鼠依旧保有正常的饮食节律。

美国研究人员近期在上述发现的基础上又进行了一项试验。他们在夜间（即小鼠的正常进食时间）划定了一个以8小时为单位的区间，仅在此期间给小鼠提供高脂饮食。研究发现，这样的进食安排可以在不降低热量摄取的情况下预防肥胖和代谢失调，这可能是肝脏和其他组织的代谢节律更加协调产生的结果。

有趣的是，这些小鼠实验与患有夜间进食综合征的病人也有几分关联。这类病人会在夜间摄入过多热量，从而导致肥胖或代谢综合征。这一疾病也许就是因为机体在调控饥饿的节律方面存在缺陷。这种不协调使得患者更易增重，其代谢过程也更易出现紊乱。

节律医学

另一些以人类为对象的研究表明，对人的昼夜节律进行的研究越精细，就越能让我们深入地理解代谢失调的原因并催生更好的治疗方法。例如，慕尼黑大学的研究人员发现了一种常见的慢性节律紊乱症，并将其命名为“社交时差”，指人们在工作日（或上学）与周末的睡眠周期之间存在的时差。通过测量社交时差，可为评估生物钟的周期性紊乱提供一种准确的定量方法。

除了深入挖掘生物钟基因与代谢失调的关系，研究者还在昼夜节律与其他疾病关系的探索上取得了令人兴奋的进展。科学家此前已发现，昼夜节律紊乱与心脏病、胃病、癌症及神经疾病甚至多种精神疾病存在着关联。多项小规模研究也表明，某些时候睡眠周期的紊乱很可能是严重抑郁的病因而非仅是症状。随着研究人员对机体生物钟的角色理解更深，也许将带来一场医学革命，拓展出一个名为“节律医学”的新领域。

本文由《环球科学》（《科学美国人》中文版）供稿，编者有删改。

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