慢性阻塞性肺疾病（COPD）是严重威胁健康的重大疾病。2018年，王辰院士团队曾在《柳叶刀》发文，报道我国成年人COPD的患病率^[1]，揭示了我国COPD患病率高、患者人数众多、疾病负担沉重等一系列现状。在美国，2014年COPD在全死因谱中位列第三，6.4%的人被诊断为该病；在英国，约有2%的人在基层医疗机构被诊断为COPD。

对于COPD患者来说，规范化治疗是延缓病情、提高生命质量的重要环节。COPD急性加重对患者的健康会带来严重打击，及时、合理的治疗十分关键。目前临床上普遍采用抗生素联合治疗。

在英国，大部分的抗生素处方是由提供初级卫生保健的医务人员，比如家庭医生来开具的。然而，对于抗生素治疗COPD急性加重患者的指征，现阶段却缺乏明确的证据和指导。

在临床上，大约有20%的COPD急性发作是由非感染因素引起的，而抗生素的过度使用可能会带来一系列问题，如治疗效果不佳、抗生素耐药、不良反应、资源浪费，还有可能影响其他针对COPD的干预措施效果。

C-反应蛋白（CRP）检测快速，准确性高，可作为感染性COPD急性加重的一种可靠的生物标记物。

为了给临床医生，特别是基层医务人员合理使用抗生素提供科学证据，避免不合理治疗，牛津大学临床试验中心等多家机构，在基层卫生医务机构就诊的40岁及以上COPD患者中，开展了一项多中心随机对照临床试验，研究显示，在基层卫生医疗机构中利用CRP检测结果指导COPD急性加重患者是否使用抗生素，可在不影响健康的同时，减少不必要的抗生素应用。该结果于2019年7月发表于《新英格兰医学杂志》^[2]。

该研究始于2015年1月，2017年9月结束。设计类型为多中心开放随机对照临床试验。招募的受试者来自英国86个基层医疗卫生机构，纳入标准为40岁及以上、在基层卫生医疗机构被诊断为COPD并正处于COPD急性加重期。招募的受试者按照1:1的比例被随机分配到CRP监测治疗组（试验组）和常规治疗组（对照组）。最终完成随机化的受试者共653人。试验组的受试者在首次就诊和试验开始后4周内就诊时，均被要求进行CRP检测，并根据检测结果使用抗生素。对照组的受试者则不进行CRP检测，由医务人员自行决定是否使用抗生素。基于CRP的治疗原则是：如果CRP <20 mg/L,不使用抗生素；20 mg/L≤ CRP <40 mg/L，并伴脓痰时，使用抗生素；CRP ≥40 mg/L，使用抗生素。

由于减少抗生素使用的前提是不损害患者的健康状况，因此，该试验有两个主要研究结局，一是抗生素使用的比例，二是患者健康状况评分。前者由患者自报自随机开始4周内的抗生素使用情况；后者由临床COPD问卷来评估。该问卷包括10个条目的评分，总分6分，分数越低表示健康状况越好。

其他次要结局包括耐药微生物和咽部共生菌的情况；其他COPD相关健康状况；试验开始4周内的其他原因所致的抗生素使用情况；COPD的其他治疗措施；抗生素使用的不良反应；卫生服务利用情况；COPD相关生命质量评价等。 

完成试验的受试者共649人，其中试验组325人，对照组324人。最终有537人纳入抗生素使用分析，试验组的263名受试者中，有150人使用了抗生素（57.0%）；对照组的274名受试者中，有212人使用了抗生素（77.4%），二者相差20.4%，校正后的OR值为0.31（95%可信区间：0.20-0.47）。进一步的分析发现，抗生素使用在二组间的区别，仅存在于至少满足两条Anthonisen标准（Anthonisen Criteria，判断COPD急性加重的标准）的患者中（图2）。校正后的临床COPD问卷评分（总分6分），试验组比对照组低0.19分（90%可信区间：-0.33 to -0.05），反映出试验组较好的健康状况。

对照组有2人在随访中死亡，一人死于肺炎，另一人死于呼吸衰竭。经评估这些死亡与试验因素无关。后续随访没有证据证实两组人群的入院次数和肺炎等疾病的发生与抗生素使用有关。

比较两组人群的COPD健康状况评分，本研究采用的是非劣效性设计。

定义：非劣效性（non-inferiority）试验是检验试验药或某种干预措施（本研究中为试验组采用的CRP指导下的抗生素使用）是否不劣于对照药或传统治疗措施（本研究中为对照组的常规治疗）的试验。

非劣效性试验通常用于阳性药物或已有治疗措施对照的试验中，虽然避免了使用安慰剂对照可能带来的伦理问题，但通过临床试验评价试验药物或措施优于对照往往有一定的困难，因此临床试验中提出非劣效设计，用于说明试验药物或新的干预措施非劣效于对照药物或措施。

非劣效界值（non-inferiority margin）的确定是非劣效性试验设计的关键。该值具有临床意义，表示如果两组效果相差小于该值，则二者差别在临床上可以忽略；当试验组的疗效比对照组的疗效相差小于非劣效界值时，则认为试验组的疗效非劣效于阳性对照药物。

本研究中，由于研究者拟探讨与对照组相比，试验组在减少了抗生素使用后，是否还能够有不差于对照组的COPD健康改善情况，因此在COPD评分的比较中采用了非劣效性设计。需要注意的是，非劣效性设计的假设检测为单侧检验。非劣效界值的确定需要综合临床、统计等专业知识，也可以参考既往文献中试验组和对照组的疗效差异来确定，一经确定不得在研究期间随意更改。

博士，流行病与卫生统计学，中国医学科学院基础医学研究所-流行病与卫生统计学系-单广良课题组。

本课题组主要研究方向为国民健康标准和慢性病危险因素研究，临床试验及最佳实证应用研究等。近五年承担的科研项目包括：国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项：《京津冀区域自然人群队列研究》；科技部基础性工作专项重点项目：《国民健康状况及基本生理参数本底调查（2期）》；国家“十二五”科技支撑项目：《国民体质与健康参数及标准研究》；国家自然科学基金面上项目：《凉山彝族移民心血管代谢危险的纵向比较和预测研究》等。

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流行病学与卫生统计学系，博士生导师，协和教学名师

主要研究方向：国民健康参数和标准研究；临床研究质量与评价

中国医药质量管理协会临床研究质量与评价专业委员会主任委员；中华预防医学会呼吸病预防与控制专业委员会副主任委员；中国医师协会呼吸医师分会研究工作委员会副主任委员；中国老年保健医学研究会数据分析分会副主任委员；国家脑肿瘤注册登记研究平台首席方法学专家。

北京协和医院骨科教授、博导、中心实验室副主任、实验动物管理委员会主任、骨骼畸形的遗传学研究北京市重点实验室副主任、北京市生物医学工程高精尖中心学术委员会委员、医工整合联盟副理事长、中华医学会骨科分会基础学组委员。