免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）是近年来提出的新概念，其以驱动炎症的关键细胞因子为出发点，突破了传统意义上自身免疫性疾病按临床表现和受累器官分类的限制，打破了“按器官分科”所形成的临床治疗壁垒，使得跨学科疾病的“异病同治”成为可能。

IMIDs涵盖了一组临床常见但症状多样的异质性疾病，主要表现为皮肤、肠道、关节等部位反复发作的慢性炎症，包括银屑病（PsO）、炎症性肠病（ IBD）、脊柱关节炎（SpA）、类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等[1]。

近年来，IMIDs发病率和疾病负担呈逐年上升趋势[2]，影响了全球2%～5%的人口。数据显示，中国2019年的IMIDs年龄标化发病率居全球首位[3]，表明我国在IMIDs疾病管理方面面临着严峻挑战，该病已成为当下研究的热点话题之一。

IMIDs治疗策略涵盖传统糖皮质激素、广谱免疫调节剂和靶向药物，尤其是生物制剂和小分子制剂的应用，极大改变了IMIDs的治疗格局，显著改善了疾病控制水平和患者远期预后。

然而，由于此类疾病多呈慢性病程、病情迁延不愈，患者通常需长期甚至终身服药，由于免疫抑制或免疫干扰而增加药物不良事件的潜在风险，包括感染、其他自身免疫性疾病、肿瘤等。

近10余年来，多项研究相继证实，IMIDs患者罹患肿瘤的风险有所升高。针对该现象，笔者认为需从两方面进行谨慎解读，一是疾病本身，IMIDs所致的慢性炎症具有促肿瘤效应。例如，IBD患者甲状腺癌、血液系统恶性肿瘤和尿路上皮癌发病率均显著高于一般人群[4-5]，这提示控制炎症进展仍是IMIDs患者治疗的重要目标。

二是免疫调节剂、生物制剂和小分子制剂的长期应用可能削弱机体对恶性细胞的免疫监视（immunosurveillance）作用，从而潜在增加肿瘤发生风险，但此方面的影响易被临床忽视。

本文旨在梳理目前IMIDs治疗药物相关肿瘤风险的高质量循证证据，以期为临床用药提供借鉴和启发。

1 IMIDs治疗药物相关的肿瘤风险

目前认为，IMIDs治疗药物相关肿瘤发生机制的核心是免疫监视的削弱，即长期使用相关药物引起的免疫抑制作用削弱了免疫系统清除癌细胞的能力，进而导致癌症风险增高[6]。非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）是免疫抑制治疗后最常见的肿瘤，可作为评判免疫抑制相关肿瘤风险的标志。

值得说明的是，目前虽然业界在“长期使用IMIDs治疗药物具有诱发肿瘤的风险”方面已达成共识，然而除少数免疫调节剂具有相对明确的直接致癌机制外，大多数IMIDs治疗药物在此方面的分子通路仍缺乏充分证据。本文从糖皮质激素、免疫调节剂、靶向肿瘤坏死因子(TNF)的生物制剂、靶向非TNF的生物制剂、靶向T/B细胞的生物制剂及小分子抑制剂6个方面，梳理当前IMIDs治疗药物与肿瘤风险的研究现状和最新进展。

1.1 糖皮质激素

整体而言，糖皮质激素在IMIDs患者中的恶性肿瘤风险相关文献较为匮乏。其中一项基于大规模人群的Meta分析[7]和一项针对SLE患者的前瞻性队列研究[8]证据等级较高，结果均未发现糖皮质激素的使用与非霍奇金淋巴瘤或总体恶性肿瘤发生风险存在显著关联。但也有研究者持相反观点，认为长期使用糖皮质激素可增加IMIDs患者恶性肿瘤发生风险。例如，一项来自中国台湾的研究显示，使用糖皮质激素增加了RA患者发生NMSC的风险[9]。但该文献的证据等级偏低。

1.2 免疫调节剂

文献支持与IMIDs患者患癌风险相关的免疫调节剂主要包括硫嘌呤类、甲氨蝶呤和环孢素。在硫嘌呤类药物中，针对硫唑嘌呤的文献较多且证据较强。

一项在IBD患者中开展的队列研究为探究硫唑嘌呤与肿瘤风险的相关性提供了高级别证据。该研究发现使用硫唑嘌呤后患者肿瘤风险增加，总体标准化发病比（SIR）为2.37（95% CI：1.71～3.18），与未使用者（SIR=1.35，95% CI: 1.05～1.72）相比风险更高[10]；且肿瘤风险与用药时间（＞5年，HR=1.64，95% CI: 1.32～2.04）、每日用药剂量（500～1500 DDD：HR=1.38, 95% CI:1.15～1.65；＞1500 DDD：HR=1.50, 95% CI: 1.18～1.91）密切相关。在肿瘤类型方面，已证实硫唑嘌呤可增加包括NMSC[11]、尿路上皮肿瘤（如肾癌、膀胱癌）[12]、淋巴瘤[13]在内的多种肿瘤的发生风险。

丹麦一项针对IMIDs患儿的大规模队列研究也观察到了类似现象，患儿在接受硫唑嘌呤单药治疗后5年、10年、15年随访期内淋巴瘤或皮肤癌的累积发生率分别为 0.2%、0.7%和1.9%[14]。目前较为明确的硫唑嘌呤导致皮肤癌的机制是其在体内的代谢产物6-巯基鸟嘌呤可增强机体对紫外线UVA的吸收率并使其嵌入DNA，导致DNA损伤和突变风险增加，从而提高皮肤癌发病率[15]。

除硫唑嘌呤类药物外，其他免疫调节剂如甲氨蝶呤、环孢素所致的肿瘤风险也逐渐得到关注。有证据显示，甲氨蝶呤可增加PsO患者（OR=2.8，95% CI:1.47～5.39）[16]和RA患者（HR=1.24, 95% CI：1.04～1.48）[17]罹患NMSC的风险。在环孢素的使用者中，亦被观察到皮肤癌发生风险增加[18]。

此外，有少量文献认为，儿童使用环孢素后淋巴瘤的风险增加，但相关证据较为局限且证据等级不高[14]。相比之下，其他免疫调节剂如来氟米特、他克莫司等在肿瘤风险方面的研究仍较为匮乏。因此，多种免疫抑制剂可增加IMIDs患者发生以NMSC为代表的多种肿瘤，尽管部分病种或药物的研究证据较为局限，但此种倾向性已被证实，警示临床用药时需更加慎重并加强肿瘤的监测。

1.3 靶向TNF的生物制剂

靶向TNF的生物制剂也被称为TNF抑制剂（TNFi），是最早获批用于治疗IMIDs的生物制剂，目前上市的药物种类包括英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）、依那西普（Etanercept）、戈利木单抗（Golimumab）和赛妥珠单抗（Certolizumab），其适应证涵盖RA、IBD、PsO、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等。

总体而言，与安慰剂或改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗相比，绝大多数Meta分析和队列研究数据支持TNFi不增加RA[19]、PsO[20]、IBD[21]等患者罹患恶性肿瘤的风险[22]，但也有研究得到不同结论。例如，一项针对IMIDs患儿的大规模队列研究发现，采用TNFi治疗与淋巴瘤风险增加相关（aHR=4.9, 95% CI: 1.1～22.6）；在治疗后5年、10年和15年随访期间，接受TNFi治疗者淋巴瘤累积发生率分别为0.3%、0.4%和0.7 %[14]。

一项基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）开展的研究发现，与单独TNFi治疗者相比，硫唑嘌呤联合TNFi治疗的IBD患者发生非霍奇金T细胞淋巴瘤的风险增加[23]。考虑到上述证据尚不充分且相互矛盾，TNFi是否增加IMIDs患者罹患肿瘤的风险仍需更多大型长期随访研究予以明确。

1.4 靶向非TNF的生物制剂

相较于靶向TNF的药物，靶向非TNF生物制剂的安全性整体而言相对更高。多个真实世界研究（VIOLET，VICTORY）均未发现靶向整合素的维得利珠单抗（Vedolizumab）会增加IBD患者的肿瘤风险[24-25]。大规模前瞻性队列研究提示靶向白细胞介素(IL)-12/23的乌司奴单抗（Ustekinumab）在克罗恩病和PsO患者中具有良好的安全性，与安慰剂组相比未增加肿瘤发生风险[26]。

靶向IL-17的生物制剂如司库奇尤单抗（Secukinumab）、依奇珠单抗（Lxekizumab）受限于上市时间不足，目前尚缺乏长期肿瘤风险的安全性数据。有研究在随访5年时未发现该药具有增加恶性肿瘤发生率的趋势[27-28]，但个别报道认为需警惕其所致的NMSC风险[29]。

与之类似，靶向IL-23的生物制剂如古塞奇尤单抗（Guselkumab）[30]、利生奇珠单抗（Risankizumab）[31-32]同样缺乏更长期的安全性数据，目前的研究主要针对PsO患者，现有数据未提示其具有诱发肿瘤的风险。针对托珠单抗（Tocilizumab）的研究亦认为其安全性良好，未发现接受该药治疗的RA患者肿瘤风险增加[33]。

1.5 靶向T/B细胞的生物制剂

此类药物包括利妥昔单抗（Rituximab）、贝利尤单抗（Belimumab）、阿巴西普（Abatacept）。最新针对RA[33-34]、SLE[35]患者的长期随访数据未发现上述3种药物可引起肿瘤风险增加。然而一项纳入约25万例RA患者随访期长达10年的研究发现，阿巴西普(SIR=1.27, 95% CI：1.16～1.39)和利妥昔单抗 (SIR=1.43, 95% CI：1.31～1.55)治疗暴露可增加肿瘤罹患风险，尤其是利妥昔单抗相关多发性骨髓瘤（SIR=8.81, 95% CI：6.61～11.74）、霍奇金淋巴瘤（SIR=6.44, 95% CI：2.89～14.39）的风险显著增高[36]。

1.6 小分子抑制剂

小分子抑制剂主要包括Janus激酶（JAK）抑制剂（如乌帕替尼、巴瑞替尼、托法替布）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如西罗莫司）。

2021年9月，美国FDA根据一项针对托法替布的3b~4期安全性研究结果，对托法替布及相同作用靶点的巴瑞替尼、乌帕替尼发出了黑框警告，强调了其具有高恶性肿瘤风险。该研究目标人群为50岁以上的RA患者，发现托法替布使用者发生主要心血管不良事件和恶性肿瘤（NMSC除外）的风险高于TNFi治疗人群[37]。

然而，近期多项安全性研究表明，在IMIDs患者中，与TNFi相比，乌帕替尼、托法替布及巴瑞替尼仅增加了NMSC发病率，而除NMSC外的恶性肿瘤发病风险未观察到显著变化[38-40]。SLE为mTOR抑制剂西罗莫司的适应证之一，由于相关安全性数据较为有限，尚未明确报告该药与SLE患者肿瘤风险具有相关性[41]。

2 IMIDs治疗药物相关肿瘤风险的管理策略

截至目前，虽然已有诸多研究为IMIDs治疗药物相关的肿瘤风险提供了证据支持，但针对同一药物所得出的肿瘤风险结论仍存在矛盾之处，这提示我们当前对此种肿瘤风险的认识可能存在偏倚。由于原发病的系统受累程度、疾病活动度及发病时间等因素均可能影响肿瘤发生，这使得对IMIDs药物本身肿瘤风险的评估变得更为复杂。

此外，不同研究、不同适应证以及不同人群之间亦存在多种影响肿瘤发生风险的因素，这导致IMIDs治疗药物相关的肿瘤风险难以被精准评估。因此，有必要对IMIDs治疗药物开展长期、系统的上市后药物不良反应监测，并采取个体化肿瘤风险管理策略。

1 由于疾病本身和治疗药物均有可能促进肿瘤发生，因此疾病管理中首先应进行个体化肿瘤风险评估。在启动此类治疗前，临床医生应根据患者年龄、性别、种族、吸烟史、饮酒史、职业暴露、既往肿瘤史等资料充分评估其基础肿瘤风险，同时结合原发病情况及既往药物暴露累积剂量，识别潜在的高风险人群。由于尚缺乏系统性高质量证据，目前指南尚不建议对即将开始治疗的IMIDs患者进行常规恶性肿瘤筛查[42]。

2 药物种类的分层选择。对于肿瘤高风险人群，推荐选用致肿瘤风险较低的药物，如靶向非TNF的生物制剂。对于有癌症史的患者，治疗决策需基于其癌症治愈时间与疾病活动度进行综合判断：治愈2年内尽量避免使用免疫抑制剂；治愈5年内如需使用，则应谨慎评估，并优先考虑单药、低风险的方案[43]。对于特定药物如硫唑嘌呤，在用药前应进行EB病毒抗体筛查（特别是青年男性），如结果呈阴性，建议选用其他替代药物，以降低罹患EB病毒相关淋巴瘤的风险[44]。

3 通过多学科协作完善患者随访与生活方式管理。例如，针对长期使用生物制剂或JAK抑制剂的患者，应建立规范的皮肤癌筛查机制，每6～12个月进行1次皮肤科检查，并注意加强日常防晒宣教，以降低NMSC的发生风险。

3 小结

IMIDs患者的治疗与管理是一项长期任务，在关注疗效的同时，长期用药安全亦是关键所在。需强调的是，关注治疗相关不良事件的目的并非限制药物的临床应用，而是在合理用药的基础上，系统管理并保障治疗全过程的安全。

未来，期待通过机制研究、临床实践与患者教育三方面协同推进，收集多组学数据（如基因组、代谢组、蛋白质组）和纵向临床数据（包括性别、年龄、药物暴露累积剂量、炎症指标），利用机器学习技术和因果推断框架，建立肿瘤风险的动态预测模型，构建面向IMIDs药物相关肿瘤风险的个体化预测平台，推动IMIDs的治疗迈向更加精准化的新时代。

来源: 协和医学杂志