血流感染（BSI）是病原微生物侵入血流引起的全身炎症反应，住院患者BSI发生率约为6%，死亡率约为15%，而重症患者死亡率高达40%[1]。及时合理的抗感染治疗是改善预后的重要措施。尽管并非所有致病微生物均能通过微生物培养被检出，但规范化采集血标本并进行血培养，其阳性结果依然是诊断的金标准[2]。目前，阳性血培养执行三级报告制度，本文仅分析第三级阳性报告结果，即最终鉴定结果。

基于微生物耐药性的流行以及传统观念的束缚，医生在开具处方药时，倾向于认为更高级别的抗菌药物疗效更佳，促使糖肽类药物被广泛应用于革兰阳性菌感染的治疗中，同时碳青霉烯类药物也常被作为革兰氏阴性菌感染的首选用药，从而形成了某种固定用药模式。如何实现最佳疗效并有效选择治疗药物已成为目前亟待解决的问题[3-4]。此外，改善BSI患者预后还涉及原发感染灶的识别和清除、播散灶的筛查等多维措施[4]。本文将从BSI诊断、感染源头、抗感染治疗方案等方面进行深入阐述，以优化血培养第三级阳性报告的临床管理。

1 BSI的诊断：解读血培养报告

血培养结果阳性的血液标本不等同于存在BSI，应首先排除标本污染的可能性。以阳性报告中的凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）为例，70%～90% 的CNS阳性可能为污染所致[5-6]。然而，不容忽视的是，CNS也是接受侵入性治疗患者发生BSI的常见致病菌。因此，欧洲疾病预防与控制中心（ECDC）定义了由常见皮肤污染菌（如CNS、微球菌属细菌、痤疮丙酸杆菌、芽孢杆菌属细菌、棒状杆菌属细菌）导致的BSI需满足以下2条标准：

①至少存在发热（体温＞38 ℃）、寒战或低血压其中一种临床表现；

②二次血培养阳性（48 h时从不同部位留取的两个样本均为阳性）[7]。

若培养报告显示为公认致病病原体 (主要包括金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、肺炎链球菌、肠杆菌属细菌、假单胞菌属细菌、肠球菌属细菌及念珠菌），仅需1次阳性结果即满足实验室确证的BSI诊断标准[7]。

根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的BSI诊断标准，下列微生物不被认定为原发性BSI的病原菌：

①寄生虫和病毒，但其可作为继发性BSI的病原体。

②弯曲杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、李斯特菌属、弧菌属和耶尔森菌属，以及艰难梭菌、肠出血性大肠杆菌和肠致病性大肠杆菌，仅作为继发性BSI的病原菌，不作为原发性BSI的病原体。

此外，芽生菌、组织胞浆菌、副球孢子菌、隐球菌和肺孢子菌（www.cdc.gov/ncidod/dhqp/nhsn.html）等微生物仅作为社区获得性感染的病原体，不能作为院内感染的任何类型BSI的病原体。

2 识别BSI的感染源头

寻找感染源头在BSI管理中至关重要，其在治疗方案制定和病灶清除过程中具有重要作用[1-2]。BSI分为原发性和继发性两种类型。原发性BSI包括导管相关性BSI和来源不明的BSI，后者多与肠黏膜屏障损伤相关[7]。继发性BSI指从其他感染部位分离出与血培养相同的微生物，或有强有力临床证据（通过侵入性诊断程序或植入物）表明其继发于其他部位感染。美国国家医疗安全网对黏膜屏障损伤-实验室确认的BSI (MBI-LCBI）的定义适用于粒细胞缺乏或干细胞移植者。若患者满足LCBI标准，且无明确感染病灶，并伴以下情况之一，可诊断为MBI-LCBI：

②阳性血培养标本采集当天或采集前后3 d内出现粒细胞缺乏(指不同日期进行≥2次血常规检测，中性粒细胞计数＜0.5×109/L)；

②过去1年内进行过干细胞移植，目前处于Ⅲ级或Ⅳ级肠道排异状态，或血培养阳性标本采集当天或采集前7 d内24 h腹泻量≥1 L（或＜18岁患者24 h腹泻量≥20 mL/kg）。

重症患者常合并多部位感染，借助以下“两个匹配”原则有助于判断BSI的真正来源：

①血培养病原体与原发灶培养的病原体匹配，或该病原体是原发病灶的常见病原体；

②原发灶感染严重程度与BSI严重性相匹配。

例如，在诊疗过程中怀疑患者为肺源性BSI导致的感染性休克，但若发现其肺部影像学表现良好，呼吸功能均改善，则不满足第二个匹配原则，应寻找其他可能病灶。

3 制订目标性抗感染治疗方案

3.1 体外药物敏感性试验和BSI来源分析

药物敏感性报告通常分为敏感、中介和耐药三类。体外耐药常预示治疗失败，但体外药物敏感并不一定意味着临床治疗成功，主要原因可能为药物在感染部位的浓度不足。因此，确定BSI病因是治疗成功的前提。在药物选择上，应特别关注肺源性和泌尿系统来源性BSI，如采用达托霉素治疗金黄色葡萄球菌菌血症（SAB）的疗效优于糖肽类药物，但不建议用于肺源性BSI的治疗[8]。而泌尿系统来源的BSI应避免使用主要经肝脏代谢的药物，如头孢哌酮-舒巴坦、替加环素、卡泊芬净等。

3.2 以循证证据为指导

多种因素可导致体内外疗效差异，治疗方案的选择应基于循证证据，避免盲目选择更高级别的抗菌药物。

3.2.1 对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌是我国血培养分离菌株中第四位常见的病原体，其中对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）占63%，其所致感染的死亡率高于其他常见病原体[9]。研究证实，万古霉素治疗MSSA的复发率和死亡率高于耐酶青霉素或头孢唑林[10-11]。指南推荐苯唑西林或头孢唑林作为首选药物，万古霉素仅用于对首选药物严重过敏且无法脱敏治疗的患者，而利奈唑胺因其血药浓度低，不推荐用于BSI[12-13]。

越来越多的证据表明，达托霉素治疗SAB及伴右侧感染性内膜炎的疗效优于糖肽类药物，可作为对β-内酰胺类抗菌药物过敏患者的首选治疗方案[8,14]。但由于现有回顾性研究并未证实达托霉素较β-内酰胺类抗菌药物具有显著优势，因此其作为首选方案仍需更多循证医学证据支持[15]。

3.2.2 对氨苄西林敏感的肠球菌

全国血流感染细菌耐药监测联盟（BRICS）数据显示，血培养分离的革兰阳性球菌中肠球菌约占20%，其中粪肠球菌占绝大多数。中国细菌耐药监测网(CHINET)显示，粪肠球菌对氨苄西林的敏感率大于98%[9]。青霉素类药物对肠球菌仅具有抑制作用，因此建议采用联合用药方案。

3.2.3 链球菌

BRICS数据显示，链球菌占革兰阳性球菌的8%。我国成人患者中链球菌对青霉素仍保持高度敏感性[9]。β-溶血性链球菌感染患者常合并BSI，死亡率为60%，建议首选青霉素联合克林霉素或利奈唑胺。联合克林霉素或利奈唑胺可抑制外毒素释放，降低中毒性休克综合征的发生率及死亡率[16]。

3.2.4 肠杆菌科细菌

我国血培养分离的微生物中，革兰阴性杆菌占比超过70%，以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见[9]。当菌株产超广谱β-内酰胺酶时，建议轻中度感染首选β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，替代方案可选择头霉素类药物，或可联合氨基糖苷类药物。若伴感染性休克，当敏感性试验结果显示为敏感时，应首选碳青霉烯类药物。第四代头孢菌素即使体外敏感，但因治疗失败率高，不推荐使用[17]。

近年来，高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）引发了广泛关注。社区获得性肺炎中约30%为hvKP，合并BSI者的死亡率高达55%[18]。与经典肺炎克雷伯菌相比，hvKP产超广谱β-内酰胺酶比例较低，对第二代或第三代头孢菌素、β-内酰胺类药物高度敏感，但目前缺乏随机对照研究评估不同抗生素的疗效，最佳治疗方案仍未明确。

3.2.5 念珠菌

血标本中念珠菌的分离率为5%～10%。中重度感染、近期有唑类药物暴露史或中性粒细胞缺乏者，推荐首选棘白菌素类药物，轻中度感染且无上述危险因素者可选用氟康唑。伏立康唑对念珠菌血症有效，但疗效不优于氟康唑，仅推荐用于克柔念珠菌或对伏立康唑敏感的光滑念珠菌感染的口服序贯治疗。两性霉素B限于上述药物不耐受或无法获取时使用[19]。

不同种类念珠菌治疗建议如下：

①对唑类药物敏感的念珠菌（如白色念珠菌）：若病情稳定可使用氟康唑替代棘白菌素类药物治疗。

②光滑念珠菌：推荐首选棘白菌素类药物治疗。氟康唑/伏立康唑仅限于药物敏感性试验证实为敏感者使用。若初始采用唑类药物治疗后，临床改善、血培养结果转阴，可继续使用。

③近平滑念珠菌：推荐氟康唑或脂质体两性霉素B（但后者价格高并有潜在毒性）。若应用棘白菌素类药物初始治疗有效，可继续使用。

④克柔念珠菌：其对氟康唑天然耐药，因此应选用棘白菌素类药物、脂质体两性霉素B或伏立康唑治疗。

3.2.6 对测试药物最小抑菌浓度变迁的耐药病原体

即使药物敏感性试验报告显示病原体对药物敏感，但该药物对病原体的最低抑菌浓度（MIC）越高，药物效果越弱。需特别关注MIC变迁的病原体，主要包括：

①万古霉素MIC ＞2 mg/L的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）：推荐首选高剂量达托霉素（8～10 mg/kg）或将其用于万古霉素失败的补救治疗[12-13]；

②万古霉素耐药的肠球菌(VRE)：若VRE对达托霉素的MIC＞4 mg/L，应替换为利奈唑胺[12,14,20]；

③对碳青霉烯类药物耐药的不动杆菌：若该菌对替加环素的MIC＞2 mg/L，治疗成功率会降低。

3.3 BSI的联合治疗

除复合菌感染需针对不同病原体联合治疗外，单一病原体感染是否联合治疗应结合感染部位、病原体种类和初始治疗疗效等因素进行综合考量。

3.3.1 肠球菌的联合治疗

青霉素敏感的肠球菌推荐两种联合方案治疗，即标准方案——细胞壁抑制剂（如氨苄西林）联合氨基糖苷类药物（仅用于分离株对其无高水平耐药的情况）和替代方案——两种细胞壁抑制剂联合应用（如氨苄西林联合头孢曲松）。替代方案无需考虑分离株是否对氨基糖苷类药物存在高水平耐药，并避免耳肾毒性，因其临床治愈率与标准方案相当而被广泛采纳[12,14]。而VRE首选高剂量达托霉素联合β-内酰胺类药物（氨苄西林或头孢洛林）或磷霉素（用于青霉素过敏者)，可增加药物活性并避免耐药[12,14,20]。

3.3.2 MRSA

荟萃分析显示，万古霉素或达托霉素联合β-内酰胺类药物（苯唑西林或头孢洛林）较单药治疗能缩短BSI持续时间，但无法改善预后[21]。目前仅建议在持续性BSI或万古霉素治疗失败时，应用达托霉素联合β-内酰胺类药物或磷霉素[8,12,14]。

3.3.3 MSSA

西班牙感染病学会建议当患者持续发热、万古霉素MIC≥1.5 mg/L时使用苯唑西林联合达托霉素或磷霉素[22]。但后续研究未证实该方案的临床获益[23]，而万古霉素联合β-内酰胺类药物对降低死亡率无影响[24]，因此MSSA-BSI联合治疗疗效仍需进一步验证。

3.3.4 对碳青霉烯类药物耐药的病原体

对碳青霉烯类药物耐药的病原体常见于院内获得性感染，以肠杆菌属和非发酵菌属为主。常见病原体治疗方案如下：

①对碳青霉烯类药物耐药的肺炎克雷伯菌：指南建议，产丝氨酸碳青霉烯酶的首选治疗方案为新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合剂（如头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他汀-瑞来巴坦）或头孢地尔单药。若产金属酶对新型β-内酰胺类药物耐药，建议采用新型β-内酰胺类联合氨曲南的方案或头孢地尔、氨曲南-阿维巴坦单药治疗。当新型β-内酰胺类药物无效或不耐受时，可选择四环素类衍生物（如替加环素）治疗[25]。多黏菌素不作为优选方案，必要时建议与其他药物联合使用，其与替加环素联合应用存在协同效应[26]。

②对碳青霉烯类药物耐药的鲍曼不动杆菌：2025年，舒巴坦-度洛巴坦经国家药品监督管理局批准上市，体外研究显示其对该菌具有良好抗菌活性，但临床疗效仍有待进一步验证。除该药外，建议采取至少两种药物联合的治疗方案，推荐首选含舒巴坦（6～9 g/d）的方案（无论体外是否敏感）。根据体外药物敏感性试验结果联合多黏菌素或四环素类衍生物(如米诺环素或替加环素)治疗，但替加环素的疗效（特别是MIC ＞2 mg/L的病原体）次于多黏菌素。由于对碳青霉烯类药物耐药的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物具有较高的MIC，因此不建议选用，或需根据联合药物敏感性试验报告进行针对性治疗[25-26]。

③对碳青霉烯类药物耐药的铜绿假单胞菌：美国感染病学会指南建议，除广泛耐药病原体感染外，不推荐采用联合治疗方案。若病原体对传统β-内酰胺类药物（如哌拉西林-他唑巴坦、头孢他定、头孢吡肟等）敏感，建议首选该类药物治疗并延长输注时间；当重度感染或感染源控制不佳时，可选用新型β-内酰胺类药物。若分离株对传统和新型β-内酰胺类药物均耐药，则建议首选妥布霉素(若体外药物敏感性试验显示敏感)联合MIC最接近折点的新型β-内酰胺类药物治疗；若病原体对妥布霉素耐药，则考虑多黏菌素B联合MIC最接近折点的新型β-内酰胺类药物治疗[25]。

④控制BSI来源

对于接受敏感药物治疗2～4 d后仍持续发热或血培养结果为阳性者，应及时分析治疗失败的原因。积极控制感染源（如引流脓肿、清除坏死组织、移除潜在感染装置）是提高治愈率的重要措施，特别是在外科感染中，祛除病灶的重要性优于药物治疗，因此应于6～12 h内实施相关措施[27]。若怀疑存在导管相关BSI，应结合临床表现、致病菌种类、重新置入导管可能引发的并发症等因素，综合考虑拔除导管的必要性。

出现以下任意一种情况建议拔除导管：

①存在与导管相关的BSI相关并发症，如脓毒症、化脓性血栓性静脉炎、心内膜炎等；

②应用敏感药物治疗72 h后血培养结果仍为阳性；

③致病微生物为公认的病原体；

④排除污染因素后，多次血培养（其中至少采集1次外周血样本进行培养）为毒力较低但难以清除的微生物，如芽胞杆菌属、微球菌属、丙酸杆菌等[28]。

5 迁移病灶的识别与应对

迁移病灶是导致治疗失败和预后不良的重要原因，应做到早期识别，并采用更长疗程（至少4～6周）进行治疗[18]。

5.1 复查血培养结果

所有BSI患者应在接受敏感药物治疗2～4 d后复查单套血培养结果，以预测并发症发生情况，并指导治疗疗程（一般以首次血培养为阴性的时间作为疗程第1天）[28]。

5.2 主动筛查高致病性病原体感染的迁移病灶

25%～30%的金黄色葡萄球菌会发生血源性并发症，建议发病后5～7 d完善经食管超声检查；肠球菌治疗72 h后血培养结果仍为阳性或存在人工瓣膜者，应进行经食道超声筛查；hvKP感染易播散至肝脏、前列腺、眼、脑、椎体等部位，应结合临床表现完善可疑播散部位的筛查，如腹盆腔CT、头颅CT、眼底检查等[24-25]；对于粒细胞缺乏的念珠菌血症患者，10%的患者会伴发眼内炎，建议待粒细胞水平恢复后复查眼底[18]。

6小结

对于血培养结果为阳性的患者，临床医生应采取综合管理方案，包括确定诊断、识别感染源、祛除病灶、优化抗感染治疗方案并评估血源性并发症等。开具处方药物时，应摈弃传统误区，结合感染部位、病原体种类、体外药物敏感性试验结果和循证证据制定适宜的治疗方案，以实现最佳疗效，并减少微生物耐药的流行。

（本文编辑：林夏，李玉乐）

来源: 协和医学杂志