7岁的小琳（化名）因为左耳朵发育不全来到医院做重建手术，她的妈妈也曾因为右耳畸形做过同样的手术——母女俩都有先天性小耳畸形，但奇怪的是，畸形的耳朵不在同一侧。这背后藏着怎样的遗传秘密？近日，我国中国医学科学院整形外科医院团队在《Frontiers in Medicine》发表研究，通过分析这个三代家庭的基因，首次发现EYA3和EFTUD2两个罕见突变可能通过双基因遗传（两个基因同时突变才发病）导致颅面 microsomia（CFM），为这种复杂疾病的遗传机制提供了新线索。

什么是CFM？藏在耳朵里的“隐形遗传”

CFM是一种先天性颅面畸形，源于胚胎期第一、二鳃弓发育异常（鳃弓是胚胎期形成面部和耳朵的关键结构），最常见的表现就是小耳畸形，还可能伴随下颌短小、面部不对称等问题。它也被称为半面短小症，约40%-50%的患者会出现其他器官异常，但多数病例病因不明，过去认为是遗传和环境共同作用的结果。

三代家庭的基因“拼图”：两个突变才发病

研究团队对小琳一家三代进行了全基因组测序。结果发现：小琳和妈妈同时携带两个罕见突变——EYA3基因D66V突变和EFTUD2基因N596S突变；而外公只携带EYA3突变，外婆只携带EFTUD2突变，两人都健康；爸爸没有任何突变。这意味着，妈妈从父母各继承了一个突变，再传给女儿，母女俩同时拥有两个突变才出现了小耳畸形。

这两个突变有多罕见？它们在人群中的频率低于0.001%，就像中了两次彩票。进一步分析显示，突变位点在46个物种中高度保守（从鱼类到人类都一样），说明对蛋白质功能至关重要。3D结构模拟发现，突变改变了蛋白质的极性接触，可能影响其正常作用——就像两个零件同时坏了，机器才会停转。

双基因遗传：不是单个基因的错，而是“组合拳”

过去CFM多被认为是单基因或多因素疾病，但这个案例提示双基因遗传可能是新机制：即两个基因都发生突变才会导致疾病，单个突变不会表现症状。比如外公外婆各带一个突变，所以健康；妈妈和女儿同时有两个，才出现畸形。这两个基因都在胚胎期鳃弓发育时活跃，可能通过蛋白质网络共同调控颅面生长——就像两条路同时堵塞，才会导致交通瘫痪。

未来方向：为CFM家庭点亮希望

这项研究为CFM的诊断和遗传咨询打开了新窗口。比如对有家族史的家庭，可通过基因检测提前发现双突变携带者，进行早期干预。不过研究也有局限性：样本量小（仅一个家庭），需更多案例验证；且未明确两个突变如何协同作用。未来团队计划开展功能实验，探索突变对蛋白质功能的影响，为开发靶向治疗铺路。

来源: 医学前沿FrontMed