• 癌症免疫治疗的发展正在快速前进，但也面临关键难题：如何让免疫系统准确识别、定位并清除肿瘤？中国药科大学高向东/尹骏课题组提出了一种新思路——让肿瘤在体内“自己变成疫苗”，激发强大的免疫反应。这项策略名为 PPTV（金属蛋白模块化体内疫苗），在小鼠乳腺癌模型中表现出显著的抗癌能力。2025 年 11 月 19 日，该研究以“A modular metalloprotein in situ vaccine for cancer immunotherapy in mouse models of breast cancer”为标题，发表于 Science 子刊 Science Translational Medicine 上。
  
  为什么要让肿瘤“变成疫苗”？
  肿瘤细胞通常通过伪装来逃避免疫系统的攻击，因此许多治疗方法无法保持持久效果。研究人员希望找到一种方式，将肿瘤细胞“暴露”出来，让免疫系统主动识别并清除它们。这就需要诱导一种特殊的细胞死亡方式——免疫原性细胞死亡（ICD）。ICD 会让肿瘤细胞释放危险信号和抗原，像“信号灯”一样吸引免疫细胞。这样，肿瘤自身就变成了“疫苗”，能够教会免疫系统识别癌细胞。
  
  PPTV：一个“模块化金属蛋白”构建的体内疫苗

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  图1. PPTV疫苗构建方法
  
  研究团队设计的 PPTV 是一种精巧的“模块化”纳米结构，由两个核心部分组成：
  ① 能摧毁肿瘤细胞线粒体的肽（KLA）
   专门破坏肿瘤细胞的能量工厂（线粒体）
   引发大量活性氧（ROS）
   强力诱导免疫原性细胞死亡（ICD）
  ② 铁蛋白作为纳米载体，内部装载 Mn²⁺ 金属离子
  Mn²⁺ 能够：
   强烈激活先天免疫重要通路 cGAS-STING
   促进干扰素与免疫因子的释放
   提高树突状细胞和 T 细胞的激活能力
  这样，PPTV 就是一种“既能杀肿瘤，又能激免疫”的双功能纳米系统。
  
  让药物只在肿瘤里被激活：精准的“剪刀机制”
  一个重要难题是如何确保药物只在肿瘤中发挥作用、减少副作用。
  为此，研究团队设计了一个“开关结构”：
   在金属蛋白外层加入一段保护性蛋白“PSTAG”，相当于“安全锁”
   只有肿瘤环境中的特定蛋白酶 MMP14 才能剪开它
   因此 PPTV 只在肿瘤中被解锁与激活
  这种机制极大提高了安全性，避免了对正常组织的损伤。
  
  PPTV 在动物实验中展现的四大能力

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  图2. 小鼠模型肿瘤抑制实验
  
  1. 强效激活免疫系统
   增加树突状细胞成熟
   促进 T 细胞（特别是 CD8⁺ 杀伤 T 细胞）进入肿瘤
   提高干扰素、IL-2 等关键免疫因子水平
  2. 有效缩小肿瘤体积
  在乳腺癌小鼠模型中，PPTV 显著抑制 tumor growth，并提高生存率。
  3. 防止肿瘤复发
  当小鼠被重新注入相同肿瘤细胞后，接种 PPTV 的小鼠几乎不会再次长出肿瘤。这表明 PPTV 建立了持久“免疫记忆”。
  4. 抑制远处转移
  在肺转移模型中：
   几乎看不到肿瘤转移灶
   肺脏重量与病理切片均显示转移显著减少
  
  与免疫检查点治疗联用：效果更强
  研究还发现，PPTV 与 PD-L1 抑制剂（免疫检查点治疗）联合使用时，小鼠体内的肿瘤全部被清除。这是现代癌症免疫疗法最受关注的 synergistic 方向。
  
  为什么这项研究值得关注？
  ✔ 让肿瘤“自我生成疫苗”是癌症治疗的前沿策略
  不依赖外源抗原，而是利用肿瘤自身作为个体化疫苗。
  ✔ 有望解决肿瘤异质性与逃逸问题
  因为疫苗来源于患者自身肿瘤抗原，更有可能覆盖多种突变位点。
  ✔ 模块化设计便于拓展
  铁蛋白载体 可更换的肽序列 可更换的金属离子
  意味着未来可能用于其他肿瘤类型或免疫疾病。
  ✔ 安全性机制完善
   肿瘤特异性激活
   金属离子高效封装减少泄漏
   动物实验未见明显毒性
  
  未来展望：迈向个体化免疫治疗
  虽然 PPTV 目前仍处于动物研究阶段，但其创新性非常突出：
   可根据患者肿瘤特点替换 ICD 肽序列
   可根据免疫需求调整金属离子（如 Mg²⁺、Zn²⁺）
   有潜力作为 通用平台 推进个体化肿瘤疫苗的开发
  如果未来能验证其在人类中的安全性与疗效，将有望成为免疫治疗的新方向。
   

来源: 云兮疫苗科普