现代医学的每一次进步，都伴随着对“药物”的再认识。我们知道剂量、半衰期、代谢酶，却往往忽略了另一个参与者——肠道微生物群。最新发表于 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 的综述《Interaction between drugs and the gut microbiome》指出：药物与肠道菌之间的关系，是一场双向、复杂且影响深远的化学与生态博弈。

药物不只是被吸收的分子，也是一种环境压力。上万亿肠道细菌暴露在药物中，会发生选择、适应乃至进化。研究者发现，超过四分之一的非抗生素药物都能显著改变菌群的组成和功能。这种改变不仅影响药物的疗效，还可能间接作用于代谢、免疫甚至行为。

图1｜药物与肠道微生物之间的多种相互作用示意图

（常用非抗生素药物与肠道微生物之间不同类型相互作用的概览图。SCFA 为短链脂肪酸。)

研究团队总结了肠道菌与药物的三种主要互动路径：其一，药物影响菌群——部分药物具有抗菌样作用，会抑制特定细菌的生长，从而改变菌群结构；其二，菌群影响药物——细菌通过代谢酶修饰药物分子，使其活性增强或减弱；其三，菌群代谢产物反过来影响宿主药物反应。这三条路径交织在一起，使每一次药物治疗都变成一次生态事件。

例如，质子泵抑制剂（PPI）被发现可增加肠道中肠球菌与葡萄球菌的比例，长期使用会提升感染风险；而二甲双胍（Metformin）则通过调节产丁酸菌和黏蛋白降解菌群，间接改善胰岛素敏感性。药物改变菌群，菌群也在重写药物的生理脚本。

图2｜常用药物对细菌生长与代谢的双向影响

（常用药物的双向效应。横轴为药物对 40 株细菌生长速率的影响数目，纵轴为能代谢该药物的 76 株细菌数量。数据来源于 Maier L 等（Nature 2018）和 Zimmermann 等（Nature 2019）。)

肠道菌不仅能“解毒”药物，也能“改药”。某些细菌表达还原酶、脱羧酶或硫转移酶，可改变药物结构，使原本无效的前药转化为活性代谢物；但同样的机制，也可能产生毒性。一个著名例子是抗肿瘤药物伊立替康（irinotecan）：它在肝脏被代谢为无毒形式，经肠道细菌的β‑葡萄糖醛酸苷酶重新激活，从而导致严重腹泻。同样的药，不同的菌群，可能决定疗效与副作用的天平。

而在免疫治疗领域，肠道微生物的影响更为直接。研究表明，肠道菌群多样性高、富含 Akkermansia muciniphila、Bifidobacterium longum 或 Faecalibacterium prausnitzii 的患者，对 PD‑1 或 CTLA‑4 抑制剂反应更好。反之，抗生素暴露或菌群紊乱则显著降低免疫治疗响应率。

图3｜肠道菌群参与调控癌症免疫治疗的临床反应

（肠道菌群在癌症免疫治疗应答中的调节作用。CTLA‑4 为细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4；PD‑1/PD‑L1 为程序性细胞死亡通路相关分子；FMT 表示粪菌移植疗法。)

这些发现让“个体化用药”有了新的维度——不仅取决于基因型，还取决于肠道生态型。药代动力学、药效学的模型正逐步加入菌群参数，未来医生在开处方时，可能需要同时阅读患者的肠道微生物图谱。

研究团队总结：药物与菌群的相互作用是可塑的、可干预的。通过益生菌、膳食调节或粪菌移植，或许能增强药效、减轻毒副作用。医学的未来，正在从“药理学”走向“微生态药理学”。

参考文献

Weersma R.K., Zhernakova A., Fu J. Interaction between drugs and the gut microbiome. Gut. 2020; 69(8): 1510–1519. doi:10.1136/gutjnl-2019-320204

来源: 合康谱精准医学科普基地