癌症的故事，往往从基因突变写起。但越来越多的证据提醒我们：有时，故事的序章其实藏在肠道。2023 年发表在 Nature Reviews Cancer 的综述《Gut microbiota in cancer initiation, development and therapy》指出，肠道微生物群不只是被动的旁观者，它既可能在癌症的诞生中“推波助澜”，也可能在治疗中成为“秘密盟友”。这一发现，正在重塑人们对“癌症起点”的理解。

科学家早已知道肠道菌群会影响代谢、免疫与炎症，但过去十年的研究把这种影响描绘得更为精细。论文将菌群的作用分为三个层次：癌症的发生（initiation）、发展（progression）与治疗反应（therapy）。在这三个阶段，微生物既可以成为风险因子，也能化身保护屏障。

在癌症“发生”的起点，肠道菌群可能扮演诱发者的角色。部分细菌通过产生基因毒性分子（如 colibactin、cytolethal distending toxin）直接损伤 DNA；另一些则通过诱导慢性炎症，让细胞在高氧化应激的环境下不断突变。举例来说，结直肠癌患者体内常见的 Fusobacterium nucleatum 不仅能促进肿瘤形成，还能干扰抗癌免疫；而 Escherichia coli 某些株系则携带致突变基因岛，长期定植可推动癌变。

与之相对，有益菌群则像“防火墙”。Akkermansia muciniphila 能强化肠黏膜屏障，阻止炎症信号外溢；Faecalibacterium prausnitzii 通过产生丁酸盐抑制 NF‑κB 通路，从而降低癌变风险。于是，在一场漫长的共生与背叛之间，癌症的第一颗种子悄然埋下。

图1｜涉及微生物群促进的致癌和癌症发展的分子机制。肠道微生物群可能通过介导遗传或表观遗传改变，以及激活致癌信号通路，对癌症的发生和发展做出贡献。

当肿瘤进入“发展”阶段，微生物的影响不再局限于肠道本身。肠源代谢物、脂多糖和细菌 DNA 片段可以通过循环系统扩散至远处器官，塑造所谓的“系统性前转移生态位”。在肝癌与胰腺癌模型中，这种远程信号已被证明能调节骨髓来源免疫细胞的迁移与活化，提前为肿瘤“布防”。有趣的是，这一过程并非单向破坏：肿瘤自身也会反过来改变宿主菌群，使其更符合癌细胞的生存需要。换句话说，癌症与菌群之间存在一种互为因果的“生态共谋”。

与此同时，饮食、抗生素与化疗等外部因素也不断扰动这一平衡。高脂饮食和广谱抗生素会削弱菌群多样性，让“坏菌”有机可乘；而某些化疗药物（如环磷酰胺）则依赖菌群代谢激活免疫反应。微生物与药物之间的互动，正在成为解释疗效差异的关键拼图。

图2｜肠道菌群对调节抗肿瘤免疫的影响。肠道菌群可以启动特定的局部免疫反应，这些反应可能支持或阻碍肿瘤生长。

当视线转向“治疗”阶段，故事开始变得更令人振奋。肠道菌群不但影响化疗、放疗与靶向药物的代谢，还能决定免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。研究显示，对 PD‑1 抑制剂有应答的患者体内，往往富含短链脂肪酸产生菌和黏膜修复菌；而耐药患者的菌群则以炎症型与产毒型细菌为主。这为粪菌移植（FMT）打开了新的应用方向——通过移植“应答者菌群”，让无效的免疫疗法重新奏效。Science 与 Nature Medicine 已分别报道了相关临床结果，为“菌群调控抗癌”提供了直接证据。

更前沿的尝试正在出现：科学家正开发基因编辑的“智能益生菌”，能在肿瘤微环境中定向释放抗炎或免疫激活分子；还有研究利用微生物代谢工程，生产增强 T 细胞活性的代谢物。这些“菌‑药结合”策略，让肠道微生物从被动变量变成可控变量。

综述的结语写道：“理解肠道微生物群与癌症的互作，是迈向精准肿瘤治疗的关键。”未来的肿瘤科或许会多出一个新角色——“微生态科”。医生除了查看影像与分子标志物，还会检查患者的菌群谱，决定是否需要益生菌、饮食干预或粪菌移植。癌症的根不一定生在肠道，但肠道的确有能力改变癌症的走向。

参考文献

Helmink BA, Kostic AD, Wargo JA. Gut microbiota in cancer initiation, development and therapy. Nature Reviews Cancer. 2023; 23(3):174-190.

来源: 合康谱精准医学科普基地