我们常常以为，行为问题的根源藏在大脑里。无论是社交退缩，还是注意力过度活跃，都被认为是基因突变扰乱了神经发育的结果。但 2021 年发表在 Cell 的一项研究提醒我们：故事也许没那么简单。科学家们通过对同一基因突变小鼠的深入分析发现，有的行为确实源于基因，但有的却来自肠道微生物的“干预”。

他们使用的是一种经典的自闭症模型小鼠——Cntnap2−/−。这类小鼠因基因突变表现出社交障碍和过度活动两种主要行为。研究者做了一个简单却关键的实验：重新设计这些小鼠的繁育方式。结果出人意料——社交障碍竟然会随着肠道菌群的交换而消失，而多动症状却稳如磐石。这意味着，社交障碍是“可传递”的，而多动是写在基因里的。

图1｜孤立繁育的 Cntnap2−/− 小鼠表现出社交缺陷、过度活动及独特的菌群结构。

在孤立繁育环境下成长的突变小鼠（KO-I）几乎不愿与同类互动，它们回避气味、减少嗅探、甚至在社交实验中“游离”在角落。而当这些小鼠与正常同窝个体共同成长（KO-L）时，情况完全不同——社交恢复了，行为接近健康水平。研究者用 16S 测序发现，两组小鼠的肠道菌群差异显著，KO-L 的微生物结构几乎与野生型一致。换句话说，社交障碍的“拯救者”并非药物，而是同伴的肠道菌群。

于是科学家进一步进行了合笼、分居和粪菌移植实验。结果一再重复：社交行为的好转伴随着菌群的改变，而活动度则始终与基因型紧密挂钩。

图2｜粪菌移植实验表明，社交行为可被菌群“传递”，但多动表型不受影响

这场“菌群接力”让研究者确信：基因和肠道菌群共同塑造着复杂行为。前者设定结构，后者调节气氛。就像同一个剧本，不同导演可以拍出不同版本。基因决定了角色设定，而微生物群落则能改写剧情的细节。

那么，肠道菌群是如何影响大脑的？研究者找到了一个线索——一株在以往研究中与社交行为密切相关的益生菌 Lactobacillus reuteri。当他们给突变小鼠口服这一菌株后，社交能力被显著恢复，但多动毫无改变。显然，这种“选择性救援”不是巧合。进一步的脑电记录表明，L. reuteri 恢复了与社交奖赏相关的神经环路——中脑腹侧被盖区（VTA）的突触可塑性。那是让我们感受到“社交愉悦”的核心区域。

图3｜L. reuteri 增强 BH4（四氢生物蝶呤）合成通路，恢复社交行为但不影响多动

更深层的机制来自代谢组学分析：L. reuteri 的作用依赖于一种名为 BH4（四氢生物蝶呤）的代谢通路。BH4 是合成多巴胺和血清素等神经递质的关键辅因子。孤立系突变小鼠的 BH4 含量显著下降，而益生菌干预后恢复至正常水平。直接补充 BH4 也能带来同样的社交改善，而抑制这一通路则会让益生菌失效。这表明，肠道微生物通过代谢信号介入神经发育，用分子语言“调音”了行为。

这一发现让“肠–脑轴”从假说变得更加立体。社交行为的异常不只是神经网络的错，也可能是体内生态系统的失衡。微生物通过代谢物、免疫调节和神经通路参与行为塑形，构成了基因之外的第二层“行为基因组”。而多动这种高能量输出型行为，则牢牢锁定在宿主基因控制之下。基因和菌群，共同书写了复杂行为的两个章节：一个是主旋律，另一个是变奏。

从更宏观的角度看，这项研究还提醒我们：科学中的“因果”从来不止一条线。以往我们把遗传突变视为终点，而现在我们看到，突变的效应需要在一个微生物世界中才能被真正表达。肠道菌群像一个放大器，让某些行为信号变得更强，也让另一些沉寂下去。

未来的行为生物学可能不再局限于基因编辑或神经调控，而是进入一个新的维度——通过重塑肠道生态，重新定义行为模式。也许有一天，针对自闭症或情绪障碍的治疗，不仅会有神经递质类药物，还会有“定制化微生物处方”。

参考文献

Buffington SA, Dooling SW, et al. Dissecting the contribution of host genetics and the microbiome in complex behaviors. Cell. 2021;184(7):1760–1775.e17. doi:10.1016/j.cell.2021.02.009.