在自闭症谱系障碍（ASD）的药物研发里，最大困境是“看得见的症状，摸不着的靶点”。这项发表于 Nature Medicine 的开放标签一期b/二期a临床试验，选择了一条颇具颠覆性的路径：不直接作用于大脑，而是在肠道里用一种“分子海绵”——AB‑2004（亦称 AST‑120）去吸附一组与行为相关的微生物来源小分子（如 4‑ethylphenyl sulfate，4EPS；p‑cresol sulfate，pCS；3‑indoxyl sulfate，3IS 等），看看能否在不进入血液的前提下，影响机体的代谢与行为。研究对象为 30 名伴有胃肠道症状的 ASD 青少年（12–17 岁），在新西兰与澳大利亚三家中心入组；核心目的为评估安全性与可耐受性，并以血尿代谢物变化验证靶点参与（target engagement）。

动物实验先行铺路。研究团队在无菌小鼠中引入可产生 4EP/4EPS 的肠道菌组合，证实 AB‑2004 可显著降低尿中 4EPS，并改善开放场与高架十字迷宫中的焦虑样行为；这为“先清掉小分子，再观察行为”提供了因果链条的模型依据。

图1｜受试者特征与试验时间线

临床部分采用体重分层的三阶段递增给药，每日分三次，总量从 ≤2.25 g/日，2 周后升至 ≤4.5 g/日，再在第 4–8 周升至 ≤6 g/日；治疗 8 周，停药 4 周随访。期间收集血、尿、粪样本，并在基线（BL）、治疗结束（EOT）与随访（FV）进行多维度量表评估（如 PARS 焦虑、ABC‑I 易激惹、SRS 社交、VABS 适应性行为等）。完成 EOT 的有 27 人，完成 FV 的 24 人；依从性中位数 97.5%。最关键的是，未出现药物相关的严重不良事件，多数不良反应为轻中度胃肠道不适（腹痛、恶心等），总体安全性良好。

更具解释力的是“靶点参与”证据。相较基线，AB‑2004 在 8 周时让多种肠源性酚类/吲哚类代谢物在尿液（并在血浆中呈相似趋势）显著下降：包括 4EPS、pCG、pCS、3IS、HPHPA、HPAA 等；停药 4 周后大多回到接近基线，提示下降与药物吸附有关，而非饮食或其他偶然因素的长期改变。与此同时，用作阴性对照、理论上不被 AB‑2004 结合的 N‑acetyl‑serine 未见变化，进一步支撑了特异性。

图2｜AB‑2004 降低多种微生物来源代谢物

行为端点作为探索性观察，也出现了有价值的信号：

●在基线焦虑较高（PARS≥10）的 15 名受试者里，PARS 平均下降约 30%，且部分改善在停药后仍可见；

●在基线易激惹较高（ABC‑I≥15）的亚组中，ABC‑I 平均降低 9.1 分，停药后改善部分回退；

●适应性行为（VABS）的综合分、沟通与社交分数在治疗期也有统计学提升；

●10 名受试者的静息态 fMRI 显示杏仁核与前扣带回（rACC）之间的功能连接下降——这与焦虑水平降低的方向一致。

需要强调的是，这是一项无对照、样本量小、多端点的早期研究。开放标签设计意味着安慰剂效应不可避免，统计分析多为事后（post hoc）解读；因此，这里呈现的是“值得继续做随机对照试验”的方向性证据，而非确证疗效的结论。研究团队也据此开展了后续的双盲随机对照研究，以验证“减少肠源小分子暴露→缓解焦虑/易激惹等症状”的可重复性与效应量。

这项工作真正的意义，在于把可干预的“环境”因子具体化：不是泛泛而谈“肠道菌群”，而是定位到一组结构相关的小分子；不是依赖全身给药穿越血脑屏障，而是用胃肠道限制型吸附剂在“源头”做拦截。对家长与临床一线而言，短期内我们还不能把它视作“核心症状药物”，但它提供了一条风险较低、机制清晰、与行为相关性可监测的干预路径：既可通过代谢物谱监控“药打到了哪”，也能在行为量表与影像学上寻找一致的改善线索。

如果把 ASD 的复杂性比作“多齿轮联动”，基因是齿轮的基础纹路，微生物与代谢物则像润滑或阻滞其中的一层介质。AB‑2004 的早期数据告诉我们：当这层介质被改变，部分齿轮的运行确实会更顺一点。下一步，就看在严格的对照条件下，这种“顺”能否稳、能有多大，以及对哪些孩子最有效。

参考文献

Campbell AS, Needham BD, Meyer CR, et al. Safety and target engagement of an oral small‑molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open‑label phase 1b/2a trial. Nature Medicine. 2022;28:528–534. doi:10.1038/s41591-022-01683-9