你或许听说过“肠道菌群是人体的第二大脑”，但你知道它还可能是癌症治疗的“隐形开关”吗？近日，河北中医学院的研究团队在《Frontiers in Medicine》发表研究，揭示了一个颠覆认知的发现：肝癌患者肠道内一种名为Akkermansia muciniphila的细菌减少时，抗PD-1免疫治疗的效果会大幅下降。而他们找到的“调节器”，竟是大家熟悉的抗疟药——双氢青蒿素（DHA）。

肝癌免疫治疗的“隐形障碍”：YAP1蛋白在“搞破坏”

肝癌是我国高发癌症，抗PD-1免疫治疗本是患者的新希望，但现实是仅15%-20%的患者能从中获益。“就像两军对垒时，免疫细胞被‘缴了械’。”研究团队解释，他们发现肝癌细胞中一种叫YAP1的蛋白是“幕后黑手”。这种蛋白过度活跃时，会像“捣乱的工程师”一样打乱肝脏的胆汁酸代谢，导致肠道内A. muciniphila无法正常生长。

更糟的是，单独使用抗PD-1治疗时，YAP1会变得更“嚣张”，进一步抑制A. muciniphila，形成“治疗越久，效果越差”的恶性循环。实验显示，YAP1高表达的肝癌小鼠，肠道内A. muciniphila数量比正常小鼠少了近60%，肿瘤微环境中的免疫细胞也“无精打采”。

DHA“一物三用”：从抗疟药到癌症治疗“助攻”

既然YAP1是关键，那能否找到“抑制剂”？团队将目光投向了DHA——青蒿素的衍生物，一种临床用了几十年的抗疟药。实验结果令人惊喜：DHA不仅能直接抑制YAP1的活性，还像“肠道菌群的营养师”，通过恢复肝脏胆汁酸平衡（减少有害胆汁酸、增加有益胆汁酸），让A. muciniphila重新“壮大队伍”。

在肝癌小鼠模型中，DHA联合抗PD-1治疗展现出“1+1>2”的效果：

• 肿瘤显著缩小：联合治疗组肿瘤体积比单独抗PD-1组缩小40%，肿瘤数量减少近一半；
• 免疫细胞“重获活力”：能精准杀死癌细胞的CD8⁺ T细胞数量增加1.8倍，分泌的“抗癌因子”IFN-γ提升25%；
• 肠道菌群“恢复健康”：A. muciniphila的数量回升，而抑制免疫力的炎症因子IL-10下降30%。

益生菌也能当“抗癌助手”？实验给出肯定答案

为了验证A. muciniphila的直接作用，团队给肝癌小鼠直接补充这种细菌。结果显示，补充A. muciniphila后，小鼠肿瘤微环境中的CD8⁺ T细胞浸润增加，肿瘤生长明显变慢，效果堪比DHA联合治疗。这说明，这种肠道细菌本身就是增强免疫治疗的“强力队友”。

更有趣的是，当研究人员敲除小鼠肝脏细胞中的YAP1基因后，小鼠肠道内A. muciniphila数量自动增加，抗PD-1治疗效果也随之提升。这进一步证实了“YAP1-A. muciniphila”轴是调控肝癌免疫治疗的关键通路。

老药新用，为肝癌治疗开辟新路径

“DHA是FDA批准的老药，安全性已经过长期验证，这为临床转化提供了巨大优势。”研究团队表示，这项研究的意义在于：

• 机制创新：首次揭示YAP1通过胆汁酸代谢调控肠道菌群的新通路，为“肝肠轴”研究提供新方向；
• 临床价值：DHA联合抗PD-1可能成为低成本、易推广的肝癌治疗方案，尤其适合YAP1高表达的患者；
• 治疗靶点：A. muciniphila或可作为预测免疫治疗响应的生物标志物，未来或通过益生菌补充辅助抗癌。

当然，研究也指出，目前成果还基于动物实验，人体肠道菌群更复杂，还需进一步验证。但这一发现无疑为肝癌治疗打开了新思路——或许未来，调节肠道菌群真能成为癌症治疗的“第四大支柱”（手术、放化疗、免疫治疗之外）。

来源: 医学前沿FrontMed