为什么同样是急性髓系白血病（AML）患者，有人能存活5年以上，有人却在确诊后短短1年内离世？这个困扰临床医生多年的谜题，或许藏在一个名为ACSL5的基因里。近日，《Frontiers of Medicine》发表的研究揭示，ACSL5就像白血病细胞的“营养管家”，不仅能精准预测患者生存期，还能成为靶向治疗的“突破口”——通过抑制它与现有药物联用，可让癌细胞凋亡率提升3倍，为AML治疗开辟新路径。

ACSL5：藏在基因里的“生存密码”

作为成人最常见的急性白血病，AML的治疗现状堪称“残酷”：传统化疗后，约60%患者会在1年内复发，5年生存率不足30%。更棘手的是，患者对治疗的响应差异巨大，就像“开盲盒”，医生难以预判谁能获益更多。

而这项针对312例AML患者的研究发现，ACSL5基因的表达水平是破解这一难题的“钥匙”。数据显示，ACSL5高表达者的中位生存期显著缩短（未达到 vs 38.6个月，P<0.0001），死亡风险是低表达者的1.9倍，成为独立的“死亡预警器”。更关键的是，这种差异在基因层面就能被捕捉，相当于“在疾病早期就看到了预后的‘剧本’”。

ACSL5为何如此“危险”？原来，它是白血病细胞的“能量代谢指挥官”：一方面帮助癌细胞分解脂肪获取能量，另一方面通过给Wnt3a蛋白“穿脂肪外衣”（棕榈酰化修饰），激活Wnt/β-catenin信号通路，就像“按下癌细胞生长的加速键”。实验中，敲低ACSL5后，白血病细胞的“生长信号”减弱40%，凋亡率增加2.3倍，相当于“断了粮草又拆了发动机”。

给Wnt蛋白“脱外衣”：切断癌细胞的“能量开关”

研究团队进一步揭开了ACSL5的“作恶机制”：它通过催化棕榈酸与Wnt3a蛋白结合，完成“脂肪修饰”，让Wnt3a能顺利分泌并激活下游信号。这种修饰就像给蛋白质“贴邮票”，没有它，Wnt3a无法“投递”到细胞表面，信号通路就会“断网”。

当ACSL5被抑制后，Wnt3a的“邮票”少了52%，β-catenin活性降低40%，癌细胞的增殖能力显著下降。在AML细胞系实验中，敲低ACSL5使细胞增殖率下降45%-60%；在小鼠异种移植模型中，肿瘤负荷降低68%，生存期延长58%。“这就像拆掉了癌细胞的‘能量中转站’，让它们既没饭吃又跑不动。”论文第一作者叶文乐博士解释。

1+1>2：双药联合让癌细胞“无还手之力”

既然ACSL5是“帮凶”，那单独抑制它效果如何？研究发现，ACSL5抑制剂triacsin c单药使用时，能让白血病细胞凋亡率达32.1%，但对正常造血干细胞毒性很低（IC50是白血病细胞的10倍以上），安全性良好。

更令人振奋的是，当triacsin c与BCL-2抑制剂ABT-199联用时，效果实现“1+1>2”：癌细胞凋亡率飙升至78.5%，远超单药治疗（ABT-199单药仅28.3%），协同指数（CI）<0.8，表明两者具有强协同作用。“这相当于同时切断癌细胞的‘能量供应’和‘抗凋亡盾牌’，让它们腹背受敌。”论文通讯作者孙洁教授比喻。

这种联合疗法在原代AML细胞中同样有效，尤其对传统化疗耐药的患者样本，凋亡率仍可达65%以上。目前，研究团队已启动Ⅰ期临床试验，探索该联合方案的安全性和剂量，未来或纳入ACSL5表达水平指导个体化用药。

临床价值：从“一刀切”到“精准导航”

这项研究的意义不止于新药开发。ACSL5的表达水平可作为AML患者的“预后导航仪”：高表达者需接受强化治疗，低表达者或可减少化疗强度，避免“过度医疗”。例如，对于ACSL5低表达的低危患者，或许可采用靶向药物替代传统化疗，降低骨髓抑制等副作用。

不过研究也存在局限：样本来自单中心，需多地区验证；ACSL5调控棕榈酰化的具体分子机制（如是否存在其他靶蛋白）尚未完全阐明。团队下一步计划开发ACSL5特异性抑制剂，避免现有药物对其他酰基辅酶A合成酶的影响，进一步提升治疗精准度。

来源: 医学前沿FrontMed