为什么同样确诊急性髓系白血病（AML），有的患者能存活5年以上，有的却在短短1年内离世？这个困扰医生多年的难题，或许藏在一个名为ACSL5的基因里。近日，《Frontiers of Medicine》发表的研究揭示，这种脂肪代谢关键酶的高表达会让AML患者生存期缩短近一半，而通过抑制剂联合用药，可让白血病细胞凋亡率提升3倍，为AML精准治疗提供新方向。

研究背景：AML治疗的“冰火两重天”

作为成人最常见的急性白血病，AML的治疗现状堪称“冰火两重天”：传统化疗虽能缓解部分患者病情，但5年生存率不足30%，且约60%的患者会在1年内复发。更棘手的是，患者对治疗的响应差异巨大——有的对药物敏感，有的却像“打不死的小强”，耐药性让医生束手无策。

“就像同一片麦田里的麦子，有的早熟易倒伏，有的却能抗住风雨。”论文通讯作者孙洁教授解释，AML的高度异质性是治疗难题的核心，而找到能预判预后的“生物标志物”，就像给麦子“分品种”，才能精准施肥。

ACSL5：白血病细胞的“营养管家”

研究团队对312例AML患者的基因数据进行分析，发现一个关键“信号”：长链酰基辅酶A合成酶5（ACSL5）的表达水平与患者生存期密切相关。数据显示，ACSL5高表达者的中位生存期显著缩短（未达到 vs 38.6个月，P<0.0001），死亡风险是低表达者的1.9倍，成为独立的“死亡预警器”。

ACSL5为何如此“危险”？原来，它是白血病细胞的“营养管家”——不仅帮癌细胞“消化”脂肪获取能量，还会给一种叫Wnt3a的蛋白质“穿脂肪外衣”（棕榈酰化修饰），激活Wnt/β-catenin信号通路，就像“按下癌细胞生长的加速键”。实验中，敲低ACSL5后，白血病细胞的“生长信号”减弱40%，凋亡率增加2.3倍，相当于“断了粮草又拆了发动机”。

双药联合：1+1>2的“协同杀癌”效应

既然ACSL5是“帮凶”，那抑制它会怎样？研究发现，ACSL5抑制剂triacsin c能让白血病细胞“饿肚子”，单药使用时凋亡率达32.1%。但更惊喜的是，当它与BCL-2抑制剂ABT-199联用时，效果堪称“1+1>2”：癌细胞凋亡率飙升至78.5%，远超单药治疗（ABT-199单药仅28.3%），且对正常造血干细胞毒性很低（IC50是白血病细胞的10倍以上）。

“这就像同时切断癌细胞的‘能量供应’和‘抗凋亡盾牌’，让它们既没饭吃又挡不住攻击。”论文第一作者叶文乐博士比喻，这种协同效应在动物实验中同样显著——联合用药让白血病小鼠的肿瘤负荷降低68%，生存期延长58%。

临床价值：从“猜盲盒”到“精准导航”

这项研究的临床意义不止于新药开发。ACSL5的表达水平可作为AML患者的“预后导航仪”：高表达者需接受强化治疗，低表达者或可减少化疗强度，避免“过度医疗”。目前，研究团队已启动Ⅰ期临床试验，探索triacsin c与ABT-199联合用药的安全性，未来或纳入ACSL5检测指导用药。

不过研究也有局限：样本来自单中心，需多地区验证；ACSL5调控棕榈酰化的具体分子机制尚未完全阐明。团队下一步计划开发更特异的ACSL5抑制剂，并结合基因测序实现“一人一策”的个体化治疗。

来源: 医学前沿FrontMed