抗CD19 CAR-T细胞疗法是复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的“救命稻草”，约40%-50%患者能实现长期缓解。但另一半患者却难逃复发厄运，背后原因一直困扰医学界。近日，我国上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队在《Frontiers in Medicine》发表研究，首次通过单细胞代谢分析揭示：肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞（一种“促肿瘤”免疫细胞）会通过异常代谢“掏空”CAR-T细胞的战斗力，就像“代谢小偷”一样抢夺能量、释放“抑制信号”，最终导致治疗失败。这一发现为优化CAR-T疗法提供了全新代谢靶点。

疗效“分水岭”：M2巨噬细胞的“代谢账本”藏玄机

CAR-T细胞疗法的原理是给患者T细胞装上“肿瘤导航系统”（CAR），回输后精准追杀癌细胞。但在团队开展的多中心I/II期临床试验（FKC876）中，22例DLBCL患者疗效差异显著：7例完全缓解者24个月生存率达100%，而未缓解者仅35.7%。“同样是CAR-T，为什么有的患者‘药到病除’，有的却‘无效’？”研究团队将目光锁定肿瘤微环境——这个由免疫细胞、代谢物等构成的“肿瘤土壤”，可能藏着关键线索。

通过单细胞RNA测序，团队对比了长期缓解与进展患者的肿瘤样本，发现一个惊人现象：进展患者治疗前的肿瘤中，M2型巨噬细胞占比高达51.6%，是长期缓解患者（29.2%）的近两倍。更可怕的是，这些M2巨噬细胞会持续“扩张势力”：CAR-T细胞扩增期，进展患者的M2比例升至72.1%，疾病进展时更是飙到85.3%；而长期缓解患者的M2比例则从29.2%降至17.2%。“M2巨噬细胞就像肿瘤微环境里的‘代谢恶霸’，数量越多，CAR-T细胞越难发挥作用。”团队解释。

“能量抢夺战”：M2巨噬细胞让CAR-T“饿肚子”

M2型巨噬细胞的“破坏大招”是“代谢掠夺”。它们像“贪吃鬼”一样，疯狂激活糖酵解和脂肪酸代谢通路——这两条通路就像细胞的“能量工厂”，能快速产生能量。研究发现，进展患者的M2巨噬细胞糖酵解通路活性是长期缓解患者的2.3倍，中链脂肪酸分解代谢速率也增加50%以上。

“肿瘤微环境里的葡萄糖、氨基酸等营养是有限的，M2巨噬细胞‘暴饮暴食’，CAR-T细胞就只能‘饿肚子’。”团队通过代谢组学分析证实，进展患者的CAR-T细胞中，糖酵解水平下降40%，氨基酸代谢速率降低35%，就像被“断了粮草”的士兵，根本无力追杀癌细胞。体外实验更直观：当CAR-T细胞与M2巨噬细胞共培养时，杀伤肿瘤细胞的能力下降50%，分泌的抗肿瘤细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）减少60%，增殖速度从“3倍扩增”暴跌至“1.7倍”。

“代谢信号弹”：M2巨噬细胞给CAR-T“贴抑制标签”

除了“抢能量”，M2巨噬细胞还会释放“代谢信号弹”，给CAR-T细胞“贴抑制标签”。团队通过NicheNet细胞互作分析发现，进展患者的M2巨噬细胞会高表达APOE、MMP9等“代谢信号分子”，这些分子像“隐形胶水”一样黏附在CAR-T细胞表面，激活LAG3、TIGIT等“抑制受体”——就像给CAR-T细胞戴上“枷锁”，让它们无法识别肿瘤细胞。

单细胞测序显示，进展患者的CAR-T细胞中，LAG3、TIGIT的表达量是长期缓解患者的3倍以上。“这些受体一旦被激活，CAR-T细胞就会进入‘休眠模式’，即便遇到癌细胞也‘视而不见’。”团队指出，这种“代谢-信号”双重打击，让CAR-T细胞从“抗癌特种兵”沦为“缴械俘虏”。

未来方向：给CAR-T“配营养师”，联手“反制代谢小偷”

这项研究首次证实，M2型巨噬细胞的代谢异常是CAR-T治疗失败的关键推手。团队建议，未来可通过“双管齐下”策略优化疗法：一方面用药物抑制M2巨噬细胞的糖酵解通路（如靶向HK2酶），断其“能量来源”；另一方面给CAR-T细胞“补充营养”，比如在体外培养时添加葡萄糖和氨基酸，增强其代谢抗压能力。

“就像打仗需要‘粮草先行’，CAR-T细胞也需要‘代谢支持’。”赵维莅教授表示，下一步将开展临床试验，验证“代谢调节+CAR-T”联合疗法的安全性，希望让更多DLBCL患者跨过“疗效分水岭”。

来源: 医学前沿FrontMed