弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤，抗CD19 CAR-T细胞疗法为复发或难治患者带来希望，约40%-50%患者能实现长期缓解。但仍有半数患者治疗后复发，背后原因一直成谜。近日，我国上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授团队在《Frontiers in Medicine》发表研究，首次通过单细胞基因测序技术发现：肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞（一种“坏”免疫细胞）是导致CAR-T治疗失败的关键“推手”。这些细胞像“叛徒”一样，不仅抑制CAR-T细胞的杀伤能力，还通过异常代谢让肿瘤微环境持续“ immunosuppressive”（免疫抑制），最终导致淋巴瘤复发。

CAR-T疗效“冰火两重天”：为什么有人长期缓解，有人很快复发？

CAR-T细胞疗法的原理是“改造”患者自身T细胞，给它们装上识别肿瘤抗原的“导航系统”（CAR），回输体内后精准追杀癌细胞。在这项多中心I/II期临床试验（FKC876，ChiCTR1800019661）中，22例DLBCL患者接受抗CD19 CAR-T治疗后，7例完全缓解，10例部分缓解，4例病情稳定。但长期随访发现，完全缓解患者24个月无进展生存率达62.5%，而未完全缓解者仅14.3%。

“同样是CAR-T治疗，疗效差异为何这么大？”研究团队怀疑，肿瘤微环境（肿瘤周围的“土壤”，包含免疫细胞、代谢物等）可能是“幕后黑手”。他们对长期缓解和早期进展患者的肿瘤样本进行单细胞RNA测序，追踪治疗前、CAR-T细胞扩增期和疾病进展期的免疫细胞变化，终于揪出了关键“元凶”——M2型巨噬细胞。

M2型巨噬细胞：肿瘤微环境里的“隐形杀手”

巨噬细胞是免疫系统的“清道夫”，但在肿瘤微环境中会“叛变”为M2型（促肿瘤型）。研究发现，进展患者治疗前的肿瘤中，M2型巨噬细胞占比就高达51.6%，而长期缓解患者仅29.2%。更可怕的是，这些“坏巨噬细胞”会持续“作恶”：CAR-T细胞扩增期，进展患者的M2型巨噬细胞比例升至72.1%，疾病进展时更是高达85.3%；而长期缓解患者的M2型巨噬细胞则从29.2%降至17.2%。

“CAR-T细胞就像‘特种兵’，但M2型巨噬细胞会给它们‘缴械’。”团队通过体外实验验证：当CAR-T细胞与M2型巨噬细胞共同培养时，CAR-T细胞分泌的抗肿瘤细胞因子（如TNF-α、IFN-γ）减少，杀伤肿瘤细胞的能力下降50%以上，增殖速度也变慢——原本能“扩增3倍”的CAR-T细胞，在M2型巨噬细胞“干扰”下仅能扩增1.7倍。

“代谢战”+“信号干扰”：M2巨噬细胞如何让CAR-T“失灵”？

M2型巨噬细胞的“破坏手段”主要有两招。第一招是“代谢掠夺”：它们像“贪吃鬼”一样，通过增强糖酵解和脂肪酸代谢，消耗肿瘤微环境中的葡萄糖和营养，导致CAR-T细胞“饿肚子”——实验显示，进展患者的M2型巨噬细胞糖酵解通路活性是缓解患者的2.3倍，而CAR-T细胞的糖酵解水平却下降40%，无法获得足够能量发挥功能。

第二招是“信号干扰”：M2型巨噬细胞会释放APOE、MMP9等“坏信号”分子，这些分子像“迷魂药”一样，让CAR-T细胞表面的抑制性受体（如LAG3、TIGIT）表达增加，最终“缴械投降”。单细胞测序发现，进展患者的CAR-T细胞中，这些“投降信号”分子的表达量是缓解患者的3倍以上。

未来方向：“联手”对付M2巨噬细胞，让CAR-T更有效

这项研究首次揭示了肿瘤微环境中M2型巨噬细胞对CAR-T治疗的动态影响，为提高疗效提供了新思路。团队建议，未来CAR-T治疗可联合“双靶点”策略：一方面靶向清除M2型巨噬细胞（如使用巨噬细胞抑制剂），另一方面通过代谢调节（如改善肿瘤微环境的营养供应）增强CAR-T细胞功能。

“就像打仗不能只靠‘特种兵’，还得清理‘战场障碍’。”赵维莅教授表示，下一步将开展临床试验，验证联合疗法的安全性和有效性，希望让更多DLBCL患者从CAR-T治疗中获益。

来源: 医学前沿FrontMed