出品：科普中国

作者：郝琪（中国生物工程学会会员、河北工业大学在读博士）

监制：中国科普博览

在肿瘤治疗、自身免疫疾病等领域，医用蛋白制剂正成为无数患者的“救命稻草”。从治疗癌症的单克隆抗体，到拯救糖尿病患者的胰岛素，再到治疗罕见病的酶替代制剂，这些由活细胞“生产”的生物药，凭借精准靶向性改写了许多疾病的治疗史。

但与此同时，它们的价格却让不少患者望而却步：2021年，某个针对淋巴瘤和实体瘤的CAR-T细胞治疗产品上市后不久，就广受社会关注，其治疗费用高达120万元。这些能救命的“蛋白”，为何会卖出“天价”？它们从实验室到患者手中，经历了怎样的旅程？

从“无药可医”到“精准治疗”：医用蛋白制剂的诞生意义

生物药通常是指利用蛋白质、酶、单克隆抗体、疫苗和肽等制备而成的医用制剂，因其高特异性、更高的效力和靶向能力、更低的副作用，在癌症、糖尿病、免疫疾病和传染病等治疗领域脱颖而出。在传统小分子药物时代，许多复杂疾病因难以找到精准靶点而陷入“无药可医”的困境。医用蛋白制剂的出现，打破了这一局限。

从细胞到制剂的“万里长征”

要理解医用蛋白制剂高价的原因，首先要揭开其制备流程的神秘面纱。从研发到生产的全流程，堪称一场“精度与耐心的考验”。

步骤1：找到“生产工厂”并高效运转——大规模发酵/细胞培养

生物药的核心是具有治疗活性的蛋白质，但蛋白质无法直接“合成”，必须依赖活细胞作为“生产工厂”，然后在生物反应器中进行大规模培养。在细胞培养过程中，对环境的要求极高，通常需要维持在相对较高的温度（高于30摄氏度）和中性pH条件下，保持至少十天时间，直到足够的蛋白质合成并分泌至胞外为止。从开始到收获，期间任何微小波动都可能导致细胞死亡或蛋白表达异常。

生物制药生产的上游工艺示意图

（图片来源：Advanced Drug Delivery Reviews）

步骤2：“提纯”——从混合物中找到“黄金分子”

细胞培养结束后，培养液中除了目标蛋白，还含有大量杂质（细胞碎片、杂蛋白、病毒等），这对蛋白纯度提出了较高的要求。分离和纯化蛋白质的传统方法是色谱法，往往需要通过多步层析（“类似筛子层层过滤杂质”）及过滤等工艺，**将目标蛋白的纯度提升至99.9%以上——这相当于从1吨混合物中精准提取出1克“纯金”。**与此同时，还面临着色谱法处理能力有限，所用色谱柱耗材价格昂贵的问题，在这个过程中也会产生大量的液体废物，提纯成本较高。

生物制药生产的下游工艺示意图

（图片来源：Advanced Drug Delivery Reviews）

步骤3：制剂与质控——确保“救命药”的安全

提纯后的蛋白需制成稳定的制剂（如注射液、冻干粉），这包括配制与混合、灌装等步骤，还需严格质控：即无菌性、活性、稳定性等数十项检测。在整个生产过程中，蛋白质会经历多种破坏因素，如低pH、高盐、冻融、光照、振荡、剪切等，这些因素都可能会造成蛋白质的结构变化或降解，从而影响生物药的质量。

不仅仅是“生产成本高”

医用蛋白制剂的高价，远非“生产复杂”能完全解释。其背后是多重因素的叠加：

1.研发成本惊人

蛋白质天性“娇弱”，是由数千个氨基酸像串珠子一样连起来的大分子，结构极其复杂——**就像一件精密折叠的丝绸衬衫，稍微遇到高温、震动或酸碱环境，就会“散架”变形，失去药效。**例如单克隆抗体（mAb）分子由多个区域组成，包括两个抗原结合片段（Fab），一个可结晶片段（Fc）和一个铰链区域，分子量达到150千道尔顿（相当于8333倍的水分子量，水的分子量为0.018千道尔顿），分子本身结构复杂，同时其连接Fab和Fc的铰链区域具有较高灵活性。更麻烦的是，溶液中的蛋白质还会“抱团”，**就像人群拥挤时容易扎堆，蛋白质分子也会互相吸附、聚集，形成沉淀。这不仅浪费原料，还可能引发过敏反应。**一款新药从早期研发到临床试验再到上市，投入成本超20亿美元，且药物的临床试验风险较大。

单克隆抗体的一般结构

（图片来源：Separation and Purification Technology）

2.给药手段的挑战

医用蛋白制剂的给药方式，影响着患者的使用体验和治疗成本。总体而言，高于90%的批准生物制剂是侵入性的，包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射等。

静脉注射有助于立即和连续地将药物输送到循环系统，但需要在医院由医护人员非常谨慎地调整剂量。肌肉注射是药物在人高度血管化的肌肉内输送，使血液能够均匀快速地吸收并纳入体循环。这种给药方式高达全球注射总量的75%，但可能会引发一些不必要的问题，例如骨膜炎，组织坏死，感染，神经和血管损伤等。

非侵入性药物可以通过以下三种方式给药：局部（包括眼科）、舌下含服或口服。局部给药是这些类型中最常见的（50%），其次是舌下含服（25%）和口服给药途径（25%）。非侵入性药物给药总体上更安全，患者依从性和满意度更高，但实际获批的非侵入性生物制剂数量并没有明显或逐年增加的趋势。例如，口服生物制剂深受患者青睐，但其最具挑战性——保护蛋白质药物免受胃酸和酶的消化、使植物细胞在肠腔内破裂以释放蛋白质药物、将治疗性蛋白质通过肠上皮细胞输送至免疫或循环系统。

基于这些给药方式的限制，如静脉注射的医护人力成本、新型给药技术的研发投入、频繁注射的痛苦与间接损伤等，进一步抬高了生物制剂的成本。

3.储存运输艰难

将生物制剂纯化至纯度高于99%是生物制剂生产中最昂贵的一部分。经过如此大的投入，因生物制剂脆弱的性质，药物保质期很短，需要全程冷链（通常为2-8摄氏度）进行储存和运输，相对普通货车运输耗能巨大，同时这个环节非常不稳定，运输过程中一旦出现温度波动便可能会导致药物失效。

4.专利保护限制

对企业而言，需在专利保护期（通常20年）内收回成本，而药物上市时往往仅剩10年左右的独家销售期。这是因为专利通常在药物研发早期（如临床前研究阶段）就已申请，而从专利申请到药物完成三期临床试验、获得监管部门批准上市，平均需要10年左右。在这短短十余年的独家期内，企业不仅要覆盖数十亿甚至上百亿美元的研发投入，还要承担药物上市后监测（如不良反应追踪）、生产工艺优化等持续成本。为应对专利到期后的市场竞争，企业往往需要在专利期内快速提升销量，这也间接推高了生物药的初期定价。

5.市场规模有限

全球已知的罕见病已有至少7000种，其中多数疾病的患者人数仅为百万分之一甚至千万分之一。许多蛋白制剂针对罕见病而研发，但患者群体少，且患者分布分散，药物的流通和配送成本也随之上升，因此难以通过“薄利多销”降低价格。这种“小众需求”直接导致生产规模难以扩大，只能“小批量、多批次”进行，而每批次生产的启动成本（如生物反应器清洁、耗材更换、质控流程）是固定的，分摊到每支药物上的成本自然居高不下。

未来可期，让“天价药”走下神坛

医用蛋白制剂的“天价”困局，本质是一场与蛋白质“娇弱天性”的持久战。随着生物技术与多学科的深度融合，医用蛋白制剂正从“小众高价”向“大众可及”迈进，具体突破路径已初现端倪：

在生产端，新型细胞工程技术正打破传统培养的效率瓶颈，如2025年发布的使用微载体和生物反应器进行封闭且可扩展的3D培养工艺，在3升生物反应器的优化条件下，可实现间充质基质细胞的高倍扩增，细胞存活率高，回收效果好。

纯化环节的创新同样值得期待，一些如结晶法等低成本纯化手段正在被应用。研究者们选择带电聚合物、聚糖、生物模板等物质作为成核剂（一种能够促进结晶的物质类别），利用其与蛋白质分子的表面发生直接或间接的化学相互作用，可以得到稳定性和生物利用度更高的蛋白质药物晶体。

而微球缓释技术，可以降低给药频率，既可以长效控制，也可以降低冷链运输的频次与成本。最近，一种气体剪切微流控策略制造的微球，该微球含有三个负载胰岛素的腔室，腔室的释放数量可以随血糖浓度而调整，可以实现对血糖水平35小时的精确控制，并且封装效率、稳定性和生物相容性均较好。

科技创新的终极目标，是让每一项进步都能惠及普通人。或许在不久的将来，这些曾让人望而却步的“蛋白制剂”会像抗生素一样，成为触手可及的“救命常规药”，而这背后，是无数科研人员对“精准治疗”与“普惠医疗”的双重追求。

来源: 中国科普博览

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