急性髓系白血病（AML）患者的五年生存率长期徘徊在30%左右，如何精准打击白血病细胞却不伤害正常造血功能？我国浙江大学团队最新研究发现，一种名为ACSL5的蛋白质如同白血病细胞的“脂肪快递员”，通过给关键信号蛋白“穿上脂肪外衣”，加速癌细胞增殖。该研究首次证实ACSL5可作为AML独立预后标志物，其高表达患者生存期缩短近一半，而联合抑制ACSL5与BCL-2蛋白能让癌细胞凋亡率提升3倍。相关成果发表于《Frontiers of Medicine》。

机制解密：ACSL5给Wnt3a“穿制服”激活致癌通路

ACSL5是脂肪酸代谢的关键酶，负责将长链脂肪酸转化为细胞可利用的能量形式。研究发现，AML患者骨髓细胞中ACSL5的表达量比健康人高2-3倍，且这一差异与患者预后直接相关：312例CN-AML患者中，ACSL5高表达者中位生存期仅28个月，显著低于低表达者的56个月。

进一步实验揭示了其致癌机制：ACSL5通过催化生成棕榈酰-CoA，为Wnt3a蛋白添加“棕榈酰化修饰”——就像给快递员穿上制服，使其能顺利从细胞内“投递”到细胞外。被激活的Wnt3a会打开Wnt/β-catenin信号通路，如同按下细胞增殖的“加速键”。当敲低ACSL5后，Wnt3a的“脂肪外衣”减少60%，通路活性下降50%，白血病细胞在体外的生长速度降低40%-60%，小鼠模型中肿瘤负荷减少70%。

联合用药新突破：老药组合让癌细胞“凋亡加速”

基于这一发现，研究团队测试了两种药物的协同效应：ACSL家族抑制剂triacsin C与BCL-2抑制剂ABT-199（已获批AML治疗药物）。单独使用triacsin C时，THP-1和OCI-AML2细胞的IC50值分别为0.4671µmol/L和0.3683µmol/L，而与ABT-199联用时，细胞凋亡率提升3倍，存活率从50%暴跌至15%。

更重要的是，这种联合疗法对正常CD34+造血干细胞无明显毒性。在患者原代AML细胞中，两药联用同样展现出协同效应，尤其对ACSL5高表达的难治性病例效果更显著。“这提示我们可以给现有药物‘组队’，通过‘断粮+促凋亡’双重打击癌细胞，”研究负责人解释。

临床转化前景：从“预警灯”到“精准靶标”

目前AML治疗面临“一刀切”困境，而ACSL5有望成为分层治疗的“生物标志物”。研究通过多因素分析证实，ACSL5是独立于年龄、基因突变的预后指标，其高表达患者死亡风险增加1.93倍。未来临床可通过检测ACSL5水平，对高风险患者优先采用ACSL5抑制剂联合方案。

不过研究团队也指出，现有成果仍需临床试验验证。下一步计划开展小规模临床研究，探索triacsin C与ABT-199联用的安全性和剂量方案。

来源: 医学前沿FrontMed