急性髓系白血病（AML）是成人最常见的急性白血病，尽管近年来靶向药物不断涌现，但患者5年生存率仍不足30%。我国浙江大学团队最新研究发现，一种名为ACSL5的蛋白质如同白血病细胞的“营养管家”，其高表达会显著缩短患者生存期，而抑制它可切断癌细胞的“能量供应”。这项发表在《Frontiers of Medicine》的研究，为AML预后判断和新药开发提供了全新方向。
ACSL5：白血病预后的“预警灯”
研究团队分析了312例 cytogenetically normal AML（CN-AML）患者的骨髓样本，发现ACSL5在AML患者中的表达量比健康人高2-3倍。更关键的是，ACSL5高表达患者的中位生存期仅为低表达者的一半（28个月 vs 56个月），且独立于年龄、基因突变等其他因素。“这就像给白血病细胞装了个‘预警灯’，ACSL5越高，预后越差。”研究负责人解释。
进一步实验显示，敲低ACSL5后，AML细胞在体外的生长速度下降40%-60%，小鼠模型中的肿瘤负荷减少70%，生存期延长近2个月。这表明ACSL5不仅是预后标志物，更是白血病细胞生长所必需的“助推器”。
“脂肪修饰”失控：Wnt通路成帮凶
为什么ACSL5会让白血病细胞“越长越凶”？研究揭开了其“作案手法”：通过调控蛋白质的“棕榈酰化修饰”激活Wnt/β-catenin信号通路。简单说，ACSL5能给Wnt3a蛋白“穿上脂肪外衣”（棕榈酰化），使其顺利从细胞内“跑”到细胞外，进而打开细胞生长的“加速器”。敲低ACSL5后，Wnt3a的“脂肪外衣”减少60%，无法正常分泌，Wnt通路活性下降50%以上，癌细胞因此“饿肚子”。
“这就像快递员没了制服（棕榈酰化），无法出门送货（Wnt3a无法分泌），细胞接收不到‘生长指令’。”团队成员用比喻解释这一机制。
老药新用：联合疗法让癌细胞“凋亡加速”
针对ACSL5的“弱点”，研究团队测试了两种药物：ACS抑制剂triacsin C和BCL-2抑制剂ABT-199（已获批用于AML治疗）。单独使用triacsin C时，AML细胞存活率降至50%；而与ABT-199联用后，存活率暴跌至15%，凋亡细胞数量增加3倍。
更重要的是，这种联合疗法对正常造血干细胞几乎无损伤。在患者原代AML细胞中，两药联用也展现出协同效应，尤其对ACSL5高表达的难治性病例效果更显著。“这提示我们可以给现有药物‘组队’，精准打击癌细胞而不伤害正常细胞,”研究人员表示。
临床转化：未来或成AML分层治疗新工具
目前，AML治疗面临“一刀切难”的问题，而ACSL5有望成为分层治疗的“生物标志物”。研究建议，未来可通过检测ACSL5水平，对高表达患者优先采用ACSL5抑制剂联合ABT-199的方案。不过团队也指出，现有研究仍局限于细胞和动物模型，下一步需开展临床试验验证疗效及安全性。

来源: 医学前沿FrontMed