大脑是神经科学领域最具挑战性的研究对象之一。与小鼠等动物模型相比，人类大脑在结构和功能上与其有显著不同；以大脑为例，人的大脑与小鼠的大脑在体积上存在显著差异，这主要体现在神经元的数量和类型上。此外，人的大脑皮层结构复杂，具有许多沟回，而小鼠和大鼠的皮层则相对平滑。然而，绝大多数情况下我们都因为受限于无法便捷地获取人的大脑样本而限制了对大脑的研究。因此，我们需要开发新的研究模型来深入探索这些疾病在大脑中引发的具体影响和致病机制。

01干细胞

要了解类器官如何构建，首先需要了解干细胞。干细胞技术的发展始于对胚胎发育过程的深入研究，科学家发现早期胚胎中存在能分化成各种细胞的干细胞。经过多年的努力，科学家终于成功在实验室中建立出了胚胎干细胞，使得他们能进一步分化成所需的脑类器官。干细胞技术在1958年有了重要突破，当时的科学家开发了核移植技术，即将成熟细胞的细胞核注入去核的卵母细胞中，重置其细胞状态。这一“重编程”技术让体细胞得以恢复成干细胞状态，为后续的干细胞研究打下了坚实的基础。科研人员如今能够在实验室中培养干细胞，这些细胞可来源于正常发育的胚胎或通过将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSCs）。基于这些干细胞资源，科学家可以培养出特定的组织，甚至构建类器官，用于模拟疾病和研究致病机制。除胚胎干细胞外，人体皮肤、血液、肠道和大脑等组织中也存在成体干细胞，这些细胞在受损时会启动修复机制，生成新细胞，维持健康状态。因此，无论是胚胎还是成体干细胞，都是维系生命和健康的重要组成。干细胞是构建脑类器官的关键原材料。多能干细胞具备广泛的分化潜力，不仅在二维分化中表现出神经管样结构，在三维培养中还能形成类似胚胎脑的组织结构。此外，构建脑类器官也需要深刻理解大脑的发育过程。人类大脑复杂，如同由多个模块组成的乐高玩具，每个模块负责不同功能——如大脑皮层掌控意识与认知、小脑与运动平衡相关、中脑调节运动等。通过控制干细胞的分化，科学家能够在实验室中培养出三维的类大脑组织，模拟大脑发育。尽管目前还无法完全重现大脑，但科学家们正逐步接近这一目标，为大脑发育和神经科学研究开辟了新的可能性。

02脑类器官

脑类器官，简单来说就是在体外通过控制多能干细胞的分化，让它们依照体内发育的基本原则，自组织形成类似于人脑的细胞结构和功能。这种模型不仅能够模拟人脑的基本生物学功能，还为科学家提供了在体外研究人脑的便利性，避免了直接研究胚胎人脑的诸多伦理和技术限制。在三维培养过程中，干细胞能够自发组织，形成类似于胚胎期大脑皮层的结构，细胞的自组织潜能是脑类器官构建的重要基础。脑类器官的构建主要有两种方式：非定向分化和定向分化。非定向分化是让干细胞依靠自发潜能发育成脑类器官，但结果具有随机性。而定向分化则通过精确控制干细胞的发育路径，使其特异性地分化为特定脑区的结构，例如人丘脑类器官（图4）。为了保持这些三维结构的健康状态，我们需要特殊的培养装置，例如生物反应器或摇床，因为这些类器官通常需要几个月甚至一年以上的培养周期。在构建过程中，科学家们还探索了如何单独分化出大脑的不同模块。这需要遵循大脑发育的逻辑，通过调控信号通路，干细胞可以发育到不同的脑区。例如，类似于大脑皮层和背侧区域的类器官，可以通过特定的信号调控，让干细胞定向分化而成。细胞迁移与大脑的发育密切相关，研究表明如果细胞迁移出现异常可能会导致多种发育疾病，包括自闭症等。在研究中，我们可以通过构建背侧和腹侧大脑皮层的类器官，并将它们组装在一起可以观察到神经元如何在三维环境中迁移到大脑皮层（图4）。这种模型为研究发育过程中的细胞迁移提供了重要工具，有助于揭示与此过程相关的脑疾病机制，并用于药物发现。在脑类器官研究过程中还存在一个关键问题：体外培养的脑类器官是否会具备意识？对此，我们需要深思哪些研究能做以及哪些应慎重？首先，我们需要明确的是，脑类器官并不是“迷你版”大脑。尽管它们能展现部分人脑的关键特征，如细胞类型和基本组织结构，但缺乏感觉输入等重要功能环节，脑类器官也不具备意识或感知能力。因此，虽然脑类器官为研究人脑提供了一个重要方法，但它与真实的大脑仍有显著差距，不存在直接的伦理风险。当然随着技术的进步，脑类器官可能会在复杂性和功能上更加接近人脑，因此关注和管理潜在的伦理问题也有必要。

03脑类器官的应用

脑类器官能够帮助我们深入理解不同的脑疾病。部分脑疾病的发生往往与已知的基因突变有关。通过基因编辑技术，我们可以将这些突变导入正常干细胞中，从而生成与患者细胞相似的干细胞，或者直接使用患者来源的细胞开展研究。在研究中，我们可以将正常干细胞和突变干细胞培养成不同的脑类器官，并观察其变化。例如脑类器官的结构、神经细胞数量的变化和神经元的电活动等等。此外，脑类器官还可用于药物筛选和测试，为研究人脑疾病的机制和潜在治疗提供新的方法。在过去十多年中，关于脑类器官的疾病应用研究涵盖了遗传性脑发育疾病、神经退行性疾病、代谢性脑肿瘤以及感染类疾病（如新冠病毒对大脑的影响）等。这些研究都为我们理解脑疾病致病机制提供了重要信息。我们也相信类器官技术将有助于脑科学研究的发展，为我们认识生命、发育和疾病提供新的视角和帮助。

来源: 遨游神经科学Navibrain