抗CD19 CAR-T细胞疗法为复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者带来希望，但仍有50%患者治疗后出现疾病进展。近日，我国上海交通大学医学院附属瑞金医院团队在《Frontiers in Medicine》发表研究，首次通过单细胞测序技术揭示：肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞如同“免疫抑制盾牌”，会持续削弱CAR-T细胞的杀伤功能，最终导致治疗失败。这一发现为优化CAR-T疗法提供了全新靶点。

CAR-T疗效“冰火两重天”：微环境差异决定患者命运

DLBCL是成人最常见的侵袭性淋巴瘤，传统化疗后复发患者的5年生存率不足20%。CAR-T疗法通过基因改造患者自身T细胞，使其精准识别癌细胞表面的CD19抗原，在临床试验中已实现40%-50%的长期缓解率。然而，瑞金医院团队开展的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验（FKC876）显示，22例接受治疗的DLBCL患者中，虽有17例在治疗后29天内出现客观缓解（7例完全缓解、10例部分缓解），但长期随访发现，治疗后90天未达完全缓解的患者，24个月生存率仅35.7%，远低于完全缓解患者的100%。

“为什么有些患者能被CAR-T‘治愈’，有些却很快复发？”研究团队将目光投向肿瘤微环境——这个由免疫细胞、细胞因子和细胞外基质构成的“肿瘤土壤”。通过对长期缓解与进展患者的肿瘤样本进行单细胞RNA测序，他们发现关键差异：进展患者治疗前的M2型巨噬细胞比例高达48.2%，是长期缓解患者（29.2%）的1.6倍。

M2型巨噬细胞：三重“枷锁”困住CAR-T细胞

M2型巨噬细胞是巨噬细胞的“促癌亚型”，研究证实其通过三种机制削弱CAR-T疗效：一是“物理隔离”，在肿瘤周围形成致密屏障，阻止CAR-T细胞渗透；二是“代谢掠夺”，过度激活糖酵解通路和脂肪酸分解代谢，抢夺葡萄糖等营养物质，导致CAR-T细胞“饥饿失活”；三是“信号干扰”，释放TIMP1等抑制性分子，使CAR-T细胞表面LAG3、PD-1等“刹车蛋白”表达升高，丧失增殖和杀伤能力。

体外实验直观展示了这种“抑制效应”：当CAR-T细胞与M2型巨噬细胞共培养时，对淋巴瘤细胞（Raji细胞）的杀伤率下降50%以上，IFN-γ、TNF-α等炎症因子分泌减少60%，细胞增殖数量仅为单独培养组的1/3。“就像CAR-T细胞被戴上‘镣铐’，明明能识别癌细胞，却使不出力气。”研究人员解释。

免疫抑制“土壤”难逆转，联合治疗开辟新路径

更值得关注的是，这种由M2型巨噬细胞主导的 immunosuppressive微环境具有“顽固性”。长期追踪发现，进展患者在CAR-T细胞扩增期（治疗后9天）和疾病进展期，M2型巨噬细胞比例持续升高（从51.6%增至85.3%），而长期缓解患者则从29.2%降至17.2%。“CAR-T细胞就像‘孤军深入’，面对预先存在的免疫抑制微环境，很难逆转战局。”

针对这一发现，团队提出三大优化策略：一是“靶向清除”，使用CSF-1R抑制剂减少M2型巨噬细胞数量；二是“代谢调节”，通过抑制糖酵解关键酶，阻断巨噬细胞的能量掠夺；三是“联合免疫检查点抑制剂”，解除PD-1/LAG3对CAR-T细胞的“刹车”作用。目前，基于该机制的临床前研究已在动物模型中显示出协同疗效。

随着对肿瘤微环境的深入解析，未来CAR-T疗法或从“单一细胞治疗”升级为“微环境改造+精准靶向”的联合策略，让更多淋巴瘤患者实现长期生存。

来源: 医学前沿FrontMed