CAR-T细胞疗法被誉为血液肿瘤的“治愈性疗法”，但在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中，仍有50%左右会出现复发或进展。近日，我国上海交通大学医学院附属瑞金医院团队在《Frontiers in Medicine》发表研究，首次通过单细胞测序技术发现，肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞是导致CAR-T疗法失败的“隐形杀手”。这些细胞如同“免疫抑制保护伞”，不仅会削弱CAR-T细胞的杀伤能力，还会通过代谢异常持续营造不利于治疗的微环境，为淋巴瘤复发埋下隐患。

CAR-T疗效遇瓶颈：半数患者难逃复发命运

DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤，传统化疗后复发的患者预后极差。CAR-T细胞疗法通过改造患者自身T细胞，使其精准识别并攻击癌细胞，在临床试验中已实现40%-50%的长期缓解率。然而，瑞金医院团队开展的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验（FKC876）显示，22例接受抗CD19 CAR-T治疗的DLBCL患者中，虽有17例在治疗后29天内出现客观缓解（7例完全缓解、10例部分缓解），但长期随访发现，非完全缓解患者的24个月生存率仅14.3%，远低于完全缓解患者的100%。

“为什么同样接受CAR-T治疗，有些患者能长期缓解，有些却很快复发？”研究团队将目光聚焦于肿瘤微环境——这个由免疫细胞、血管和细胞因子构成的“肿瘤土壤”。通过对长期缓解和进展患者的肿瘤样本进行单细胞RNA测序，他们发现了关键差异：进展患者治疗前的M2型巨噬细胞比例高达48.2%，而长期缓解患者仅为29.2%。

M2型巨噬细胞：CAR-T细胞的“头号克星”

M2型巨噬细胞是巨噬细胞的一种亚型，被称为“肿瘤友好型”免疫细胞。研究发现，这些细胞会从三方面削弱CAR-T疗效：一是“物理隔离”，通过在肿瘤周围形成屏障，阻止CAR-T细胞接触癌细胞；二是“代谢掠夺”，过度激活糖酵解和脂肪酸分解代谢，抢夺CAR-T细胞所需的能量物质，导致其“饥饿失活”；三是“信号干扰”，释放TIMP1等抑制性分子，使CAR-T细胞表面的LAG3、PD-1等“刹车分子”表达升高，丧失杀伤功能。

体外实验更直观显示了这种“抑制效应”：当CAR-T细胞与M2型巨噬细胞共同培养时，其对淋巴瘤细胞（Raji细胞）的杀伤率下降50%以上，分泌的IFN-γ、TNF-α等炎症因子减少近60%，增殖能力也显著降低。“就像CAR-T细胞被戴上了‘枷锁’，明明能识别癌细胞，却使不出力气。”研究人员解释。

免疫抑制“土壤”难逆转，联合治疗或成新方向

更值得关注的是，这种由M2型巨噬细胞主导的免疫抑制微环境在治疗前就已存在，且不会被CAR-T细胞“改造”。长期随访发现，进展患者在CAR-T细胞扩增期和疾病进展期，M2型巨噬细胞比例持续升高（从51.6%增至85.3%），而长期缓解患者则从29.2%降至17.2%。这意味着，一旦肿瘤微环境“先天不良”，CAR-T细胞很难凭一己之力扭转战局。

针对这一发现，团队提出未来CAR-T疗法的优化方向：一是“联合除草”，通过药物（如CSF-1R抑制剂）清除M2型巨噬细胞，或用CD47抗体阻断其“别吃我”信号；二是“代谢调节”，抑制M2型巨噬细胞的糖酵解通路，恢复CAR-T细胞的能量供应；三是“早期预警”，通过检测治疗前M2型巨噬细胞比例，筛选适合CAR-T治疗的患者，避免无效治疗。

目前，该研究已为多项CAR-T联合治疗临床试验提供理论依据。随着对肿瘤微环境的深入理解，或许未来CAR-T疗法能真正实现“精准制导”，让更多淋巴瘤患者摆脱复发阴影。

来源: 医学前沿FrontMed