郭莉娟1,2 ，谢建平1

1.西南大学生命科学学院现代生物医药研究所；2.成都医学院检验医学院

引言：免疫治疗的“双刃剑”效应

近期，美国卫生与公共服务部（HHS）对美国疾病控制与预防中心（CDC）疫苗咨询委员会（ACIP）的全面改组引发轩然大波，HHS新任部长小罗伯特·肯尼迪以"利益冲突"为由撤换全部专家成员，并公开质疑疫苗安全性[1]。这一争议事件再次将"免疫治疗"推向风口浪尖。

近年来，免疫治疗（如PD-1/PD-L1、CTLA-4抑制剂）在癌症治疗中取得了突破性进展，帮助许多患者重获新生[2]。然而，部分患者在接受治疗后却出现了不良反应。如1976年美国因担心猪流感（H1N1）大流行，紧急推广全民疫苗接种，最终疫苗导致约450人出现格林-巴利综合征（一种罕见的神经系统疾病），甚至发生接种后死亡病例[3]。同样，COVID-19mRNA疫苗亦报告过心肌炎病例[4-5]。这种受种者正处于某种疾病的潜伏期，或存在尚未发现的基础疾病，接种后出现了“免疫过度激活”巧合发病的现象，被称为免疫偶合症（immune-related adverse events,irAEs）。简单来说，就是疫苗或免疫治疗在激活免疫系统对抗疾病时，有时会"误伤"健康细胞，引发副作用。

图1 irAEs发生插画

为什么同样的药物，有些人安然无恙，有些人却出现严重副作用？科学家发现，答案可能藏在我们的基因里。今天，我们就来探索免疫偶合症的免疫遗传基础，看看哪些基因在“暗中操控”这一过程。

一、免疫系统如何“失控”？

要理解免疫偶合症，首先要明白免疫系统是如何工作的。正常情况下，免疫系统能精准识别“敌人”（如病毒、癌细胞）和“自己”（正常组织），避免误伤，而识别“自己”和“敌人”过程中的关键要素是诱发免疫应答的抗原、小分子和肽。其中免疫检查点（如PD-1、CTLA-4）是免疫细胞产生的调节自身免疫功能的蛋白小分子，可以像“门禁”一样抑制过度免疫反应，免疫系统就不会过度活化，防止自身免疫病。然而，免疫治疗药物（如PD-1抑制剂）会解除这些“门禁”，让免疫系统全力攻击“敌人”。但有时，这种“解禁”也会让免疫系统失去控制，错误攻击正常组织，导致免疫偶合症。

图2 免疫检查点作用插画

问题：为什么有些人更容易出现这种“误伤”自己？答案可能藏在他们的基因里。

二、基因如何影响免疫偶合症的风险？

科学家通过大量研究发现，某些人的基因使他们更容易在免疫治疗后出现副作用。这些基因主要涉及：

1. 免疫调控因子：谁在控制“门禁”和“钥匙”？

HLA基因：HLA（human leukocyte antigen，HLA，人类白细胞抗原）基因是免疫系统中最重要的遗传因素之一，负责帮助免疫细胞识别“自己”和“异己”。不同人的HLA基因型存在差异，这影响了他们对免疫治疗的敏感性。HLA分子可分成三大类--HLA-I、II、III类基因，每一类基因均含有多个座位。科学家发现，在免疫治疗中，当一个人的HLA-Ⅰ分子杂合性越高，也就是的HLA-I类基因越多样化，免疫治疗效越好，如果是肿瘤突变，那效果会更好[6]。

图3HLA基因座位结构示意图

除了HLA，还有许多基因参与免疫调控，它们的变异可能增加irAEs风险：

CTLA-4基因：CTLA-4是重要的免疫抑制分子，某些变异可能导致免疫调控失衡，使T细胞更容易攻击自身组织[2,7]。

PTPN22基因：该基因变异与类风湿性关节炎、系统红斑狼疮等自身免疫病相关，也可能增加irAEs风险[8,9]。

IL-17、NF-κB：这些细胞因子基因的变异可能导致更强的炎症反应，使irAEs更严重[10]。

2. 遗传因素

性别差异：女性比男性更容易发生某些irAEs（如内分泌系统疾病、肝脏系统疾病及格雷夫斯等）有更高的发生概率，可能与性染色体基因（如X染色体上的FOXP3）有关[11,12]，但是男性irAEs出现肾毒性的几率高于女性，且irAEs的预后较女性更差[13]。

种族差异：转移性肾细胞癌中非裔美国人患者的中位无进展生存期（PFS）显著短于白种人患者，且中非裔美国患者中出现irAEs的比例更高[14]。但是一项研究证明实体瘤的irAEs研究中，美国白种人的比例显著高于非裔美国人[15]。

年龄因素：研究发现，irAEs的发生率在老年患者中显著更高[15]。

3.环境与表观遗传的影响

除了先天基因，后天因素也在irAEs中扮演重要角色：

1). 肠道菌群：免疫系统的“隐形教练”

肠道微生物能训练免疫系统，影响其攻击性。某些菌群（如Bacteroides减少）可能导致Th17/Treg失衡，增加irAEs风险。如治疗黑色素瘤患者中具有良好肠道菌群的，其全身性和抗肿瘤免疫得到增强[16]。

2). 表观遗传：基因的“开关”被谁操控？

即使基因序列不变，DNA甲基化或组蛋白修饰也能影响基因表达。例如：FOXP3基因（调控Treg功能）的表观沉默可能导致免疫抑制减弱，增加irAEs风险。病毒感染（如EBV）可能通过表观修饰激活自身免疫相关基因。

图4肠道微生物和表观遗传影响irAEs插画

四、如何利用遗传学知识优化治疗？

了解免疫偶合症的遗传基础，可以：

预测高风险患者：如通过HLA分型或GWAS（全基因组关联分析）筛选易感人群，提前监测。

个体化治疗：对高风险患者调整免疫治疗方案（如改用低剂量或联合治疗）。

精准干预：针对免疫检查点（如IL-6、JAK-STAT）使用靶向药物控制irAEs。

免疫治疗是一把“双刃剑”，我们更好地驾驭它，就要弄清楚它的遗传学基础，让更多患受益的同时，减少不必要的伤害。

参考资料：

RFK Jr.'s HHS ousts entire roster of CDC vaccine expert committee；Fierce Pharma

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来源: 邹老师的科普花园