我国是肝癌大国，全球近一半的肝癌病例和死亡发生在我国。尽管早期肝癌可通过手术切除治疗，但约70%患者术后会复发，且晚期患者缺乏有效治疗手段。近日，浙江大学医学院附属第二医院研究团队在肝癌中发现一种新型tRNA衍生小RNA（tsRNA）——5′-tiRNA-Gln，它能通过独特的分子结构抑制肿瘤细胞生长，为肝癌治疗提供了潜在新靶点。相关研究发表于《Frontiers of Medicine》。

藏在“碎片”里的抑制因子：tsRNA的意外发现

tRNA是细胞内负责搬运氨基酸的“分子快递员”，而tsRNA是tRNA断裂后产生的小片段RNA，曾被认为是“无功能碎片”。研究团队通过高通量测序分析76对肝癌组织和癌旁组织，发现5′-tiRNA-Gln在肝癌组织中显著下调，且其表达水平与肿瘤恶性程度密切相关：转移患者的5′-tiRNA-Gln水平比非转移患者低40%，肿瘤直径≥5cm的患者该分子水平也显著降低。

为验证其功能，团队在肝癌细胞中进行了“增益-缺失”实验：提高5′-tiRNA-Gln水平后， Huh-7细胞的增殖能力下降约40%，迁移和侵袭能力降低50%以上；而降低其水平则促进SK-Hep-1细胞活性。动物实验显示，高表达5′-tiRNA-Gln的肝癌细胞在小鼠体内形成的肿瘤重量减少30%，证实它能在活体中抑制肿瘤生长。

“分子抓手”锁住致癌蛋白：G-四链体结构是关键

通过质谱分析和蛋白质相互作用实验，团队发现5′-tiRNA-Gln的“抗癌武器”是特异性结合真核翻译起始因子EIF4A1。EIF4A1是蛋白质合成的“启动器”，能解开mRNA的复杂结构，帮助核糖体启动翻译。当5′-tiRNA-Gln与EIF4A1结合后，会抑制其活性，就像给蛋白质合成踩下“刹车”。

进一步研究揭示，这种结合依赖于5′-tiRNA-Gln形成的“G-四链体”结构——由多个鸟嘌呤碱基通过特殊氢键形成的四链结构，如同“分子抓手”牢牢抓住EIF4A1。实验显示，突变破坏该结构后，5′-tiRNA-Gln无法再结合EIF4A1，抑制肿瘤的能力也完全消失。

阻断致癌信号链：从实验室到临床的潜力

蛋白质合成被抑制后，哪些关键分子受影响？团队通过蛋白质组学分析发现，ARAF、MEK1/2和STAT3等促癌蛋白的表达显著降低。这些蛋白是肝癌进展的“信号枢纽”，它们的减少会导致MAPK、STAT3等致癌信号通路活性下降。临床样本分析也印证了这一点：肝癌组织中5′-tiRNA-Gln水平与ARAF、MEK1/2、STAT3的表达呈显著负相关。

研究团队指出，5′-tiRNA-Gln在肝癌中的特异性下调使其有望成为诊断标志物，而模拟其结构的药物可能通过抑制EIF4A1活性发挥抗癌作用。不过，目前研究仍处于细胞和动物实验阶段，未来需进一步验证其在人体中的安全性和有效性。

来源: 医学前沿FrontMed