如果将生命发育过程的每分每秒拍成电影，那将是一部多么壮丽神奇的“生命史诗”。想象一下，如果这部电影是由纳米级超高清“摄影机”拍摄并进行3D放映，我们又将看到什么？

6月26日，杭州华大生命科学研究院联合南方科技大学，在国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）发表突破性成果。研究团队通过华大时空组学技术Stereo-seq及多种单细胞组学测序技术，开创性地创建了一个解码动物发育过程的多模态数据集，生成了果蝇全发育周期的3D单细胞时空多组学图谱。

也就是说，人类拥有了一部以果蝇整个发育过程为主题的，分辨率极高的3D电影，能够清楚地看到果蝇身上每个细胞在何时何地开启了哪些基因，这项研究为发育生物学研究提供了前所未有的分子层面参考，并为发育缺陷及相关疾病机制研究奠定了重要基础。

3D多组学图谱解码果蝇发育

看看果蝇的发育全景分子时钟

动物发育是基因与细胞在时空维度上精密协作的复杂过程。以果蝇为例，其发育的过程，大体需要经过卵、幼虫、蛹和成虫‌‌4个阶段。如果说这个成长过程，是一场精密编排的“生命舞台剧”，那么每个细胞何时何地“登场”、如何变成特定的细胞类型，便都是由基因“剧本”调控的。但一直以来，科学家很难完全读懂发育时空动态背后的调控机制。

研究团队基于华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，搭配单细胞组学技术scRNA-seq和scATAC-seq，对果蝇胚胎每0.5-2小时、幼虫及蛹期的各个关键阶段进行采样，生成超过380万个空间分辨的单细胞转录组，并利用Spateo算法重建出高精度3D模型，精准解析组织形态与基因表达的空间动态。

在这场果蝇发育的“生命舞台剧”中，细胞如何决定自己变成神经细胞还是肌肉细胞？研究团队通过整合数据，构建了果蝇胚胎发育的“分化轨迹地图”，解析了细胞命运决定的关键分子机制。

通过追踪“演员”的走位，研究发现不同胚层的细胞会沿着特定路径分化，而转录因子就像“导演”，通过激活或抑制基因，指挥细胞扮演特定角色。比如，研究发现多个此前未被鉴定的转录因子，在神经、肠道及内分泌系统中可能起关键作用。这就像在剧本里发现了隐藏的重要情节，拓展了我们对发育调控的认知。

为什么以果蝇作为本次研究的主角？文章共同第一作者、杭州华大生命科学研究院王明月博士介绍：“果蝇是生物学研究中最重要的模式生物之一，其在遗传学、发育生物学、神经生物学以及分子生物学等领域中都有着不可替代的位置。此外，果蝇与人类共享约70%的疾病相关基因，理解其发育过程及基因调控机制，能够帮助我们更好地探究生命发育等重要科学问题，并为人类发育疾病领域相关研究提供参考。”

揭示器官形成的“空间密码”

在这份3D多组学图谱的基础上，研究团队通过整合分析，首次在单细胞水平揭示了果蝇组织分化起源的空间模式。

团队研究发现，与哺乳动物肝脏同源器官的果蝇脂肪体，分化呈分散式模式，其细胞类型在空间上混合分布，未形成集中的干细胞簇，这与早期胚胎发育中分散的前体细胞分布一致。

与哺乳动物食管与胃/大肠同源的果蝇前/后肠，分化呈中心化特征，细胞类型按发育阶段聚集在特定的空间区域。这一发现将为理解胚胎肠道如何成形提供了新证据。

此外，针对果蝇的中枢神经系统动态，研究团队利用3D多组学图谱追踪其形态变化与基因表达关联，系统解析了组织分化模式与器官形态重塑机制，为发育生物学研究提供了创新方法与关键靶点。

为人类肠道等器官发育的过程提供参考

在中枢神经系统发育中，研究团队通过Stereo-seq技术揭示了果蝇中肠细胞类型的动态变化及其空间布局规律。值得注意的是，幼虫期的中肠干细胞已“预习”了未来的分工，呈现出区域特异性基因表达差异，为成年后不同区域的细胞再生提供了发育基础。

果蝇中肠的铜细胞就像体内的“金属管家”，是维持金属离子平衡和胃酸分泌的关键细胞，其功能异常可能导致代谢紊乱。研究团队通过多组学分析，首次发现在铜细胞发育中发挥核心调控作用的转录因子exex。

这一发现揭示了果蝇中肠金属稳态调控的新机制，为人类肠道等器官发育的过程提供参考。

“本次研究在此前果蝇图谱成果的基础上，实现了单细胞分辨率、补充了单细胞转录组等组学数据，由此构建了首个果蝇全发育周期的3D多组学图谱，为理解动物发育机制提供了分子层面的全新见解。文章共同通讯作者、华大生命科学研究院研究员刘龙奇表示，研究团队通过多组学技术的交叉融合，以更简单高效的方法系统地描述果蝇这一经典模式生物的发育过程，将为包括人类在内的其他生物的发育研究提供参考范式。

据了解，南方科技大学胡宇慧教授、胡琪楠教授（兼共同第一作者），华大生命科学研究院徐讯研究员、刘龙奇研究员为本文的共同通讯作者。杭州华大生命科学研究院王明月博士、涂桢铖博士、南方科技大学孔令时博士为共同第一作者。

来源: 潮新闻