“同样是ALK阳性肺癌，用了靶向药，有人肿瘤缩小一年不进展，有人却几个月就耐药。”这种疗效差异让许多患者困惑：有没有办法提前预判靶向药效果？近日，我国国家癌症中心团队在《Frontiers in Medicine》上发表的一项超4500例肺癌患者研究指出：通过基因检测（NGS）得到的ALK变异频率（VAF），可能无法准确预测靶向药疗效。这一发现，给临床精准用药敲响了“技术校准”的警钟。

靶向治疗的“预测迷局”：VAF是关键吗？

ALK融合基因是肺癌中常见的“致癌开关”，约5%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带这类变异。针对ALK的靶向药（如克唑替尼）能显著延长生存期，但疗效差异大。此前有观点认为，ALK变异的“VAF”（变异在肿瘤细胞中的占比）可能是关键——若VAF高，说明变异是“主克隆”（主导肿瘤生长的核心变异），靶向药效果更好；反之，若VAF低（亚克隆），可能因肿瘤内部分细胞不携带变异，导致疗效差。但这一假设是否成立？

4548例患者数据：VAF与疗效“对不上”

为验证这一假设，研究团队分析了我国4548例NSCLC患者的基因检测数据，其中326例（7.2%）检测到ALK融合。他们做了两件关键事：

第一步，多方法对比ALK检测结果。同时用NGS（基因测序）、FISH（荧光原位杂交）和IHC（免疫组化）检测ALK状态，结果发现：约5.5%的病例在不同方法中结果不一致（比如NGS阳性但FISH阴性），说明单一检测可能存在误差。

第二步，追踪VAF与靶向药疗效的关系。对85例接受一线克唑替尼治疗的患者，团队计算了“调整后的VAF”（adjVAF，排除肿瘤纯度干扰），并观察其与无进展生存期（PFS，患者肿瘤未进展的时间）的关联。结果令人意外：无论以20%、30%还是50%作为阈值划分“主克隆”和“亚克隆”，患者的PFS均无显著差异。例如，adjVAF≥50%的患者中位PFS是13个月，adjVAF<50%的患者是10个月（无统计学意义）。

技术“拖后腿”：VAF可能“测不准”

为什么VAF没起到预测作用？研究发现，问题可能出在检测技术本身：

• 不同测序平台结果“打架”：用两种不同的基因测序平台检测同一批样本，ALK的VAF值出现显著差异（P=0.02），说明测序方法的偏差可能影响结果。
• 与其他检测结果“不匹配”：对比同一患者的NGS VAF与FISH（检测ALK基因断裂比例）、IHC（检测ALK蛋白表达比例）结果，发现三者几乎无相关性（相关系数分别为0.228和0.190）。例如，某患者的VAF是20%，但FISH显示60%的肿瘤细胞有ALK断裂，IHC显示100%的细胞表达ALK蛋白——数据“对不上”。

临床新提示：别只看VAF，多方法联合更可靠

研究指出，ALK变异的VAF可能受测序技术干扰（如探针设计、测序深度），而非真实反映肿瘤内的变异分布。因此，仅用VAF预测靶向药疗效并不可靠。

那该如何优化？研究团队建议：

• 多方法联合确认ALK状态：ALK阳性的确认需结合NGS、FISH和IHC，避免单一方法漏诊或误诊；
• 关注肿瘤“内部分化”：约2.3%的ALK阳性患者存在“异质性表达”（部分细胞ALK阳性、部分阴性），这类患者可能合并其他致癌基因（如EGFR、ROS1），需进一步检测；
• 综合其他耐药因素：此前研究发现，TP53突变等基因变异可能影响疗效，需结合多基因分析。

未来方向：精准检测仍需“升级”

尽管研究揭示了VAF的局限性，但团队强调：ALK靶向治疗仍是目前最有效的手段之一，关键是如何更精准地筛选获益患者。未来，可能需要结合RNA测序（直接检测融合基因的表达）、循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测等新技术，更准确地评估肿瘤内的变异分布。

从“依赖VAF”到“多维度验证”，这项研究为肺癌精准治疗提供了新的“校准依据”——或许未来，医生能更精准地判断：哪些患者用ALK靶向药效果更好，哪些需要提前联合其他治疗。

来源: 医学前沿FrontMed