深夜的实验室里，我国科学家通过冷冻电镜观察到一组令人震撼的画面：Notch受体与配体Jagged1如同两把精密锁钥，在细胞膜上形成独特的“拉力感应”复合体。这项发表于《Engineering》的研究，首次从原子层面揭示了这个古老信号通路的激活机制——它不仅需要分子间的精准对接，更依赖机械力引发的构象变化，如同细胞间一场微观的“拔河比赛”。

从果蝇翅膀到人类癌症：一条通路的双重身份

Notch信号通路在自然界已存在6亿年，从果蝇胚胎发育到人类器官形成都扮演关键角色。研究团队发现，哺乳动物四种Notch受体（NOTCH1-4）与五种配体（JAG1/2、DLL1/3/4）的组合，如同生物体内的“分子通讯密码”。当相邻细胞的配体-受体结合时，细胞膜产生的机械拉力会撕开Notch受体的“自锁装置”，释放出激活基因表达的蛋白片段。这种机制既能确保信号传递的精准定位，也解释了为何过度活跃的Notch会导致T细胞白血病，而功能缺失又与食管鳞癌密切相关。

糖链“调音师”的意外发现

研究中最具突破性的发现，是糖基化修饰对信号强度的精细调控。在Notch受体的表皮生长因子样结构域（EGF）表面，科研人员捕捉到三类特殊修饰：O-岩藻糖、O-葡萄糖和O-乙酰葡糖胺。这些糖链如同分子天线，其中Jagged1配体C2结构域特有的N-糖基化位点，被证实能增强其与细胞膜的结合力，使信号传递效率提升30%。我国学者开发的糖基化探针显示，特定糖链缺失会导致小鼠胚胎血管发育异常，这为先天性心脏病治疗提供了新思路。

“分子弹簧”背后的疾病密码

通过对132例遗传病患者的基因分析，团队绘制出Notch相关突变图谱：在阿拉基综合征患者中，JAG1基因C2结构域的错义突变会导致肝脏胆管发育缺陷；而CADASIL脑小血管病患者NOTCH3受体的半胱氨酸突变，则引发蛋白异常聚集形成“颗粒状嗜锇物质”。更令人惊讶的是，某些肺癌中NOTCH1的激活突变使其成为致癌基因，而在头颈癌中同一基因的失活突变又使其化身抑癌因子，这种“双面性”给靶向治疗带来特殊挑战。

从实验室到临床：合成生物学破局

面对Notch通路的治疗困境，牛津团队开发的synNotch系统展现出潜力。通过替换受体抗原结合域，这种工程化受体能精准识别肿瘤标志物，在动物实验中成功激活抗癌免疫反应。更巧妙的是，我国学者构建的SNAPS检测平台，可快速筛选调控Notch切割的小分子化合物，已发现DECMA-1抗体能阻断特定肿瘤的转移通路。

论文通讯作者杨欣怡研究员指出：“理解Notch通路的力学感应与糖基化调控，为开发组织特异性药物提供了理论基石。”随着冷冻电镜技术与基因编辑的进步，这个古老信号通路正在揭开新的治疗维度——从纠正发育缺陷到精准抗癌，一场关于细胞对话的医疗革命正在到来。

来源: Engineering