作者黄艳红段跃初

在现代医学的发展历程中，抗生素无疑是一项具有革命性意义的发现。从1928年青霉素被偶然发现，到如今种类繁多的抗生素被广泛应用于临床治疗，它们为人类抵御细菌感染、挽救生命做出了巨大贡献。然而，随着时间的推移，细菌的抗生素耐药性问题逐渐浮出水面，成为全球公共卫生领域面临的严峻挑战。据报道，2021年全球有110万人的死亡与细菌的抗生素耐药性有关，预计到2050年，这一数字可能会飙升至190万人 ，这一趋势给人类健康带来了极大的威胁。

自上世纪90年代以来，一直没有全新类别的抗生素进入临床应用。研发新型抗生素的道路困难重重，不仅研发难度大，而且缺乏资金支持。但在2025年3月26日，《自然》杂志报道了一项来自加拿大麦克马斯特大学的研究成果，为这一困境带来了新的曙光。研究团队从土壤中成功分离出一种具有全新作用机制的抗生素——Lariocidin（LAR），它被寄予厚望，有望成为对抗“超级细菌”的有力武器。

LAR的发现过程充满了偶然与惊喜。研究工作在加拿大麦克马斯特大学Gerry Wright研究员的实验室开展，研究人员将从世界各地收集来的土壤样本带回实验室，利用琼脂平板技术分离培养其中的细菌。令人意想不到的是，LAR竟然来自实验室技术员家后院花园的普通土壤，这位技术员住在加拿大汉密尔顿市。经过长达约一年的耐心培养，确保生长缓慢的细菌也能显现出来，避免了遗漏。随后，研究人员对分离出的单个细菌菌落进行筛选，检测它们是否能产生抑制其他致病菌生长的化学物质。他们选用的测试致病菌是高耐药性的鲍曼不动杆菌，这种细菌已被世界卫生组织列为新抗生素研发的关键目标病原体之一。

筛选结果令人振奋，一种泛菌属的菌株（Paenibacillus Sp. M2）对鲍曼不动杆菌展现出了强大的抑制效果。不过，从该细菌中分离LAR并非一帆风顺，主要难点在于该细菌还会产生另一种知名抗生素——粘菌素，它用于临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌引发的重症感染，这使得LAR的特性被粘菌素所掩盖。为了解决这个问题，研究第一作者Manoj Jangra采用了多种纯化策略，就像在嘈杂的音乐派对上识别出单一乐器的旋律一样，成功将这一新型抗生素与已知化合物分离，最终锁定了这个小分子套索肽。之所以称其为套索肽，是因为LAR的分子结构形似“活结”，如同西部牛仔使用的套索，分子一端形成环状，另一端像套索绳般穿过该环，这种高度稳定的空间结构使其不易被降解。更有趣的是，其衍生物LAR-B具有套索肽家族首个“双套索”结构，为后续药物设计提供了全新的模板。

LAR的杀菌能力具有广谱特征，对革兰氏阳性菌、阴性菌甚至结核分枝杆菌均有效。那么，它是如何杀灭耐药细菌的呢？这要从细菌耐药的机制说起。细菌生产蛋白质的“工厂”是核糖体，许多传统抗生素，如四环素、红霉素等，都是通过干扰核糖体来达到杀菌目的。然而，细菌非常“聪明”，它们可以通过改变核糖体结构，让抗生素无法与其精准结合，或者产生降解酶，直接破坏抗生素分子。此外，长期滥用抗生素也加速了细菌耐药性的进化，并通过基因交换在细菌群体中迅速传播。

与传统抗生素不同，LAR具有独特的作战策略。一方面，LAR作用于一个全新靶点，它不攻击蛋白质合成的核糖体常规位点，而是靶向细菌核糖体亚基上一个从未被开发的“盲区”，因此不受常见耐药机制，如rRNA甲基化、药物修饰酶的影响。另一方面，LAR能对细菌进行双重杀伤，它既能阻断细菌蛋白质生产过程，又能诱导遗传密码错译，也就是让细菌自己产生“毒蛋白”，从而走向灭亡。Manoj Jangra形象地解释说：“这就像发现了敌人防御体系的漏洞，LAR的进攻路线是细菌从未遭遇过的。我们有理由相信，如果它将来进入临床，临床耐药风险会很低。”

LAR的发现无疑是一项重大突破，它印证了自然界仍然是创新药物的宝库。研究发现，多种细菌，如变形菌、芽孢杆菌、放线菌的基因组均携带合成LAR类似物的基因簇，且关键结构高度保守，这表明这类分子在抗菌防御中具有重要功能。而且，尽管LAR对细菌蛋白质合成具有强效抑制作用，但其对真核细胞蛋白质翻译的影响极小，这与其低细胞毒性相一致。在有限数量的大腿感染小鼠模型测试中，LAR的表现极佳，所有接受LAR治疗的小鼠都健康存活，而未治疗的对照组小鼠则因感染在24 - 48小时内死亡。

不过，我们也必须清醒地认识到，LAR距离真正的临床应用还有很长的路要走。目前，研究者只在有限数量的小鼠模型中进行了测试，虽然效果显著，但要应用于人体，还需要进行大量的研究。Manoj Jangra表示：“我们目前正在研究LAR及其衍生物的详细药理学。我们正在从多方面尝试将LAR推向应用，比如优化其化学结构、提高合成产量等。距离LAR真正投入临床还有很长的路要走，我们要探索其剂量和副作用，临床前阶段和临床试验都很关键，可能至少还需要十年时间。”尽管前路漫漫，但研究团队并未退缩，他们将成立以LAR研究为中心的公司进行后续研发，期待LAR或其衍生物在将来可用于治疗由多种细菌病原体引起的各种感染，包括血液、肺部、尿路和皮肤感染。

新型抗生素Lariocidin的出现，为解决日益严重的抗生素耐药性问题带来了新希望。它让我们看到了大自然的无限潜力，也让我们对未来战胜“超级细菌”充满了信心。虽然从实验室到临床应用还有诸多挑战需要克服，但只要科研人员坚持不懈地努力，我们有理由相信，LAR有望成为抗击细菌感染的新一代“利器”，为人类健康保驾护航。在这场与细菌耐药性的持久战中，LAR的发现只是一个新的起点，未来，我们期待更多创新的治疗方法和药物出现，共同守护人类的健康防线。

来源: 科普文讯