拨开大脑迷雾

抑郁症患者迎来新的春天

“你尽可能把他消灭掉，可就是打不败他。”

海明威在《老人与海》中的这句话，不经意间道出了抑郁症患者饱受疾病折磨的痛楚。

抑郁症是一种具有高复发率、高自杀率和高致残率的精神疾病，但至今为止，其诊断手段仍然依靠临床观察，缺乏生物学客观标准物。眼下，一个令人充满希望的愿景是：通过磁共振快速完成抑郁症患者大脑扫描，检测到异常之处后，只需对大脑进行精准的经颅磁刺激治疗便可治愈。

“基于脑影像大数据的抑郁症默认网络机制”项目的研究成果，未来将可能发展成为抑郁症精确诊断的脑影像学指标，并引导新的精准靶点神经调控疗法。到那时，现如今抑郁症诊断与治疗所面临的困境有望彻底破解，抑郁症患者将迎来人生中新的“春天”。

抑郁症表现形式多样，亟须探寻生物学标志

目前，全球抑郁症患者近3亿人，在我国的患病率为3.4%。据估计，抑郁症目前已经成为全球第二大失能原因，每年都造成极为沉重的社会经济负担。

“基于脑影像大数据的抑郁症默认网络机制”项目负责人、中国科学院心理研究所研究员严超赣介绍，抑郁症患者除了表现出显著而持久的情绪低落、抑郁悲观，还会有明显的快感消失，比如认为人生非常没有意思，以前觉得快乐的事情现在却觉得不快乐。

除此之外，失眠、胃疼、乏力、心慌等躯体症状，也提示抑郁症的可能。正是由于抑郁症存在多种表现形式，才更凸显出精准识别的重要性。然而，目前抑郁症主要的检测手段，仍然是依据症状学的临床观察、汉密尔顿量表进行诊断。因此，抑郁症诊断亟须生物学客观标准的支持。

这里所谓的生物学客观标准，包括了通过采血、脑影像学扫描等快速、精准的检测来发现抑郁症患者的异常。如何去定义、证实这些异常，是严超赣项目团队希望攻克的难题。

具体而言，项目组致力于研究抑郁症患者的脑活动异常机制，借此找到抑郁症诊断生物学客观标准以及精准治疗的途径。在这方面，脑影像学特别是静息态功能磁共振成像技术，因其安全无创、高时空分辨率和简便易行等特点，被广泛应用于抑郁症脑活动机制的研究。

通过磁共振成像建立反映抑郁症病理生理特征的影像生物学指标，面临的最大瓶颈在于磁共振检查价格高昂(每人每小时2000元)。这一局限导致目前脑影像学研究的样本量通常很小(小于100)。由于样本量小、统计力不足，加上脑影像分析方法的差异，导致有关研究结果相互抵触，暂时无法作为抑郁症诊断生物学指标。

为了破解上述困境，严超赣带领项目组迎难而上，跨越了一道又一道难以逾越的“鸿沟”。

突破“小样本”瓶颈，建立抑郁症脑影像大数据联盟

基于此前在脑影像方法学上的深厚积淀，项目组提出了多项相关问题的有效解决方案，并建立了国际一流的脑影像分析平台，以此为基础突破了抑郁症脑影像研究的“小样本”瓶颈。

不仅如此，项目组还联合全国的精神科专家，牵头建立了抑郁症脑影像大数据联盟。联盟各站点统一按照标准化流程，对抑郁症数据进行处理，然后将得到的静息态功能磁共振成像指标汇聚成大数据，探讨脑网络的自发活动及功能连接异常模式。

迄今为止，项目组已成功汇聚来自国内17家医院和大学，总计25个抑郁症研究组的1300例抑郁症患者和1128例正常对照数据，建成了目前世界上最大的含被试个体数据的抑郁症脑功能影像数据库，并向全球研究者公开。

目前，该计划已发展到第二期，共享了基于最新的皮层水平预处理技术的1661例单相抑郁患者、206例双相抑郁症患者、314例精神分裂症患者和1341例健康对照的脑影像数据。

既然数据来自不同的研究医院和扫描仪器，如何处理标准化难题呢?原来，项目组基于数据标准化的脑影像方法学研究成果，采用线性混合模型，有效地控制了“站点效应”,同时结合了头动校正和多重比较校正方法学上的研究成果，采用了有效严格的校正方法，最终得到了可靠的抑郁症患者脑影像学默认网络(DMN)异常模式。

抑郁症脑影像大数据联盟

对抗“反刍思维”,干预大脑连接减轻抑郁

如今科学家们已经知道，人类大脑的不同区域对应着不同的生理活动，如枕叶负责视觉，颞叶负责听觉，额叶负责运动……但是，当我们处于静息状态，什么事情都不做的时候，一个特定的脑区却变得活跃，那就是“大脑默认网络”。大脑默认网络负责我们的自省、想象与白日梦，学界有观点认为：它可以被理解为人类大脑的“低能耗待机模式”。

严超赣介绍，抑郁症患者没有做特定任务的时候，大脑也在胡思乱想，在进行“反刍思维”。所谓反刍思维，是指个体对消极事件的原因、影响和后果反复思考。

反刍思维是抑郁症患者中常见的心理现象和风险因素。“为什么受伤的总是我?”“为什么就我活得没有价值?”“生活看起来好好的，为什么就是不能去享受，反而想死的心都有呢?”……这些都是陷入反刍思维的典型。通过大数据分析，项目组发现：抑郁症患者大脑的抑郁反刍思维默认网络存在异常。通过荟萃分析的方法，项目组探讨了抑郁反刍思维默认网络三个子系统在反刍思维中的作用，揭示了反刍思维和抑郁反刍思维默认网络，尤其是核心子系统和背内侧前额叶子系统的激活存在密切关系。

研究结果提示：陷于反刍思维的个体主要聚焦于他们的心理状态以及与之相关的自传体记忆，而很少关注当下。该研究结果为减少反刍思维以及抑郁症的治疗提供了来自神经科学方面的证据。项目组提出了“抑郁反刍思维默认网络干预”假说，即通过干预抑郁反刍思维默认网络的功能连接，减少患者的反刍思维，从而减轻抑郁。

项目组还发现，抑郁症患者的反刍思维频率比健康对照更高；具有反刍思维特质的抑郁症患者，其病程更长、复发更频繁；个体的反刍思维特质，还可帮助预测经历负性生活事件(NLE)后陷入抑郁的可能性。

为了探究反刍思维的脑网络机制，项目组率先开发了反刍思维脑影像任务态范式，在北京大学和中国科学院心理研究所的3台不同的扫描仪上采集了反刍思维的重复测量数据，随后系统地分析了反刍思维的脑网络机制。

研究者发现：在反刍思维状态下，个体的核心子系统和内侧颞叶子系统之间的功能连接显著上升，而核心子系统和背内侧前额叶之间的功能连接显著下降，并且内侧颞叶子系统内部的功能连接亦显著下降，该结果在三台扫描仪之间，得到了很好的重复。

“这也提示我们：可以通过经颅磁刺激，干预抑郁症患者大脑默认网络的子系统，以此打破反刍思维的循环，跳出痛苦的思维，减轻抑郁症状。”严超赣说。

提高研究可靠有效性，开发高效信度方法和平台

科学家研究大脑，一定要有好的研究方法。然而，脑影像方法里面有很多方法不够可靠，存在一些缺陷。比如，脑影像计算方法中的一大挑战是多重比较校正。

由于大脑有几万个体素，如果不进行有效的多重比较校正，极易出现假阳性结果，得到完全不可信的结论。瑞典林雪平大学的AndersEklund等人曾在《美国科学院院报》(PNAS)发表论文，指出当时通行于脑影像领域的多重比较校正方法存在严重缺陷，具有极高的假阳性风险。Eklund等人甚至认为，过去的4万项脑功能影像研究的结果可能都存在问题。

因此，寻找一种合适的多重比较校正方法，成为领域内亟须解决的难题。为了提高研究结果的可靠性和有效性，项目组开发了新的研究方案，改进了一些方法。

经过不懈探索，项目组最终提出一个较为优化的多重比较校正方法选择方案，给出了目前静息态功能磁共振研究可重复性的一个较为清晰的图景，并指出了样本量大小在提升可重复性的努力中扮演的关键角色。项目组探索出了一种标准化的、可被大多数研究者接受的统计分析方法(特别是多重比较校正方法)。

上述工作发表在神经成像领域期刊《人类脑图谱》(HumanBrainMapping)上，并且入选ESITop1%高被引论文，有效缓解了领域内对多重比较校正的焦虑，得到了国际同行的广泛关注和引用。

好的方法有了，如何真正从纸面文章落到实处，让领域内专家尽快应用相关的解决方案和新算法，采用高标准的数据分析方法，避免虚假结果，改善领域实践呢?于是，“开发一款好用、高效、简洁、准确的软件工具”,被项目组提上日程。

项目组为此开发了流水线式脑影像数据分析软件平台DPARSF,对静息态功能磁共振成像的数据处理进行了规范化。用户可以从扫描仪原始数据开始，通过项目组开发的一站式解决方案，计算出最终的静息态功能指标。

随后，项目组在DPARSF的基础上开发了脑成像数据分析工具包DPABI,融入了多重比较校正、头动噪声去除、数据标准化等方面的最新研究进展，并强调了重测信度和质量控制在脑成像数据处理中的影响。

最近，项目组又进一步开发了基于大脑皮层的脑影像数据分析软件DPABISurf,解决了基于体空间分析忽视大脑按皮层延展的特性的问题，提高了脑信号提取的敏感性和特异性。

这些软件工具的开发，提供了权威的标准化数据处理流程，使得抑郁症研究者们可以快速简便地将候选人提出的脑影像方法学解决方案应用到他们的研究中。项目组开发的软件工具被大规模应用，也帮助领域内大量研究用上了高标准分析流程，减少了虚假结果和噪声伪迹，从而改善了领域实践。

其中，DPABI工具包经过项目组近年来持续不断的更新升级，已成为当前领域内最受欢迎的流水线式静息态数据处理平台之一。据WebofScience统计，DPABI他引1221次，将DPABI应用于研究中并发表论文的研究者来自遍布五大洲的58个国家/地区，充分证明了该平台的国际影响力。

来源: 北京科技报社

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