当免疫检查点抑制剂在2014年以"抗癌神药"的姿态横空出世时，医学界曾以为找到了对抗癌症的终极武器。然而十年过去，全球仍有超过70%的实体瘤患者对这些药物毫无反应，或仅在短暂缓解后陷入更凶猛的复发。近日，《Immunometabolism: a new dimension in immunotherapy resistance》一文在国际顶尖期刊发表，首次系统揭示了肿瘤微环境中免疫细胞与癌细胞的"代谢博弈"如何构建起耐药性防线，为破解免疫治疗困境提供了革命性视角。

一、免疫治疗遇阻：当T细胞在肿瘤"荒漠"中耗尽能量

传统观点认为，PD-1/PD-L1抑制剂通过解除T细胞的"刹车系统"即可激活抗癌免疫。但最新研究发现，即便解除分子层面的抑制，肿瘤微环境中的T细胞仍可能因"能量枯竭"而丧失战斗力。就像燃油耗尽的坦克，再先进的武器系统也无法启动。

论文指出，癌细胞通过劫持葡萄糖、谷氨酰胺等关键营养物质，将肿瘤微环境改造成代谢"荒漠"。实验数据显示，肿瘤部位的葡萄糖浓度可比正常组织低10倍以上，而乳酸等代谢废物浓度却高出20倍。这种恶劣环境迫使浸润的CD8+ T细胞转向低效的氧化磷酸化供能模式，其杀伤功能随之陷入瘫痪。更惊人的是，肿瘤细胞甚至能通过外泌体向T细胞传递代谢抑制信号，直接改写免疫细胞的能量程序。

二、代谢重编程：癌细胞构建的"能量护城河"

研究团队通过单细胞代谢组学技术，绘制出肿瘤微环境中免疫代谢网络的动态图谱。数据显示，癌细胞通过过度表达GLUT1葡萄糖转运蛋白，以高于T细胞30倍的速率掠夺微环境中的葡萄糖。同时，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的精氨酸酶-1（ARG1）会大量消耗T细胞必需的精氨酸，导致其线粒体功能严重受损。

"这相当于癌细胞在战场上同时实施了断粮、投毒、信息干扰三重打击。"论文通讯作者解释道，"当T细胞的mTOR信号通路因营养匮乏而失活时，即便PD-1被阻断，它们也无法启动增殖和细胞因子分泌程序。"这种代谢层面的免疫抑制机制，解释了为何部分PD-L1高表达患者仍对治疗无响应。

三、代谢检查点：下一代联合治疗的战略靶点

研究首次提出"代谢检查点"概念——包括AMPK、ACAT1在内的15个代谢调控节点被确认为潜在治疗靶标。在小鼠模型中，联合使用PD-1抑制剂与AMPK激动剂，可使黑色素瘤的完全缓解率从22%提升至68%。更令人振奋的是，针对IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶）的代谢抑制剂已进入III期临床试验，早期数据表明其可显著改善T细胞的肿瘤浸润深度。

"就像为T细胞配备随身充电宝。"研究者形象比喻道，"当我们在阻断PD-1的同时补充α-酮戊二酸，就能让耗竭T细胞重启三羧酸循环，恢复对癌细胞的杀伤力。"这种"免疫+代谢"的鸡尾酒疗法，已在结直肠癌、非小细胞肺癌等多个癌种中显示出突破性疗效。

四、临床转化曙光：个性化代谢干预时代来临

基于该研究开发的代谢分型检测技术，可通过分析患者肿瘤组织的代谢酶谱，精准预测免疫治疗响应。例如，HK2（己糖激酶2）高表达患者对PD-1抑制剂联合2-脱氧葡萄糖治疗更为敏感，而ACLY（ATP-柠檬酸裂解酶）异常激活的患者则可能受益于脂肪酸代谢干预。

"未来5年，每个癌症患者的治疗方案都将包含代谢组学数据。"参与研究的临床专家表示，"我们正在开发肿瘤代谢微环境的实时监测设备，通过检测葡萄糖/乳酸比值等指标动态调整治疗策略。"目前，全球已有23项相关临床试验同步推进，涉及靶向谷氨酰胺酶、脂肪酸合成酶等创新疗法。

五、挑战与展望：改写抗癌战争的游戏规则

尽管前景光明，研究者也警示代谢干预可能引发全身性能量失衡。例如过度抑制肿瘤糖酵解可能加剧恶病质，而调控T细胞代谢的精准度仍需突破。对此，纳米载体靶向递送、工程化益生菌调控肠道代谢微环境等新技术正在快速发展。

"免疫代谢研究正在改写抗癌战争的底层逻辑。"论文最后强调，"当我们从能量竞争的角度重新审视肿瘤微环境，那些曾经无解的耐药病例，或许正隐藏着通往治愈之门的密钥。"这场关于细胞能量争夺的微观战争，终将重塑人类对抗癌症的全局战略。

来源: 医学前沿FrontMed