随着防疫政策的开放，感染新冠病毒成了许多人会经历的事情，布洛芬这一消炎退烧“魔药”成了朋友圈里的“顶流”。还有网友贴出布洛芬的合成路线，说：“买不到药可以自己在家做点。”

调侃归调侃，有机合成毕竟不是做菜，“自己在家做点”是不可能的。有机合成的原料试剂和实验仪器，由于非专业人士操作危险性大，很多是通过特定渠道管控售卖的；即使是在大学有机实验课上，化学专业的本科生们也可能在每周耗费大约6个小时的情况下，于7周后一无所得；即便最终成功获得布洛芬，其中也可能含有致死量的不明杂质——“我做的药和我做的饭一样，吃了是会死人的”。实验室里犹如此，家中厨房何以堪？由此可见，受原料、仪器、消耗时长、产品安全性的限制，布洛芬自给自足只能是美好的幻想。
亲手炼制魔药遥不可及，但探寻魔药秘密可以通过发达的互联网轻松实现。或许你会好奇：“顶流魔药”布洛芬的神秘力量源泉是什么呢？
魔药问世
二十世纪五十年代，类风湿性关节炎的治疗主要依赖于甾体抗炎药。甾体抗炎药是结构中含17个碳原子构成的四元环（甾环）的激素类药物，抗炎作用强，但潜在副作用大。[1]因此，人们想要寻找副作用更小非甾类药物。

甾类化合物结构
布洛芬就是非甾类药物。它的发现者——斯图尔特·亚当斯博士（Stewart Adams）在1953年参与到了寻找这类药物的研究项目中。[2]
药物筛选研究的大致方法是：找到可能具有药物活性的分子，再比对天然产物或通过化学修饰获取结构类似的衍生物，进行进一步测试；通过这一过程，总结药物活性来源于分子中的哪个结构，为研究提供方向。这就好比，如果我们想找一匹跑得很快的马，那么我们会先测试一些已有的马，找出其中跑得较快的，然后尝试从跟它具有相同特点的兄弟姐妹中寻找比它跑得更快的；同时，还要不断总结哪些特质有利于马跑得更快。
当时有研究表明，一直被用作镇痛药的阿司匹林（非甾类）可能具有一定的抗炎活性。亚当斯团队受到启发，测试了200多种结构类似的化合物，然而并没有找到抗炎效果优于阿司匹林的药物。但他们从研究中得到启发，阿司匹林抗炎活性的来源很可能是其中的羧酸基团。[2]

解热镇痛三大支柱药物
于是亚当斯团队把目光转向了具有羧酸基团的简单化合物。他们又测试了600多种化合物，其中布菲那克（ibufenac）曾被作为处方药推出，但后来因为其肝脏毒性而惨遭撤回。[2]

布菲那克与布洛芬
四次临床试验失败后，项目几乎走向终结。但新的研究表明，乙酸类药物会集中在某些组织中，而丙酸类药物则少得多。亚当斯团队推测，药物毒性可能来源于化合物中的乙酸结构，因此他们决定专注于苯丙酸盐的研究。1961年，他们申请了一份涵盖广泛化合物的专利，其中包括在布菲那克乙酸基的α-碳原子上引入甲基所得的苯丙酸衍生物——这就是大名鼎鼎的布洛芬。与专利中的其他化合物相比，尽管布洛芬的药效并不是非常优越，但它可能是耐受性最好的。因此，布洛芬被光荣地选为进一步研究的对象；再后来便担起重任，成了临床使用最普遍的非甾体类消炎药物之一。[2]
亚当斯博士本人就是第一个服用布洛芬和其他一些消炎药的人。由于当时非常不同的健康与安全规定，亚当斯博士的试药行为对于现在而言未免有点太随意了。幸运的是，这一尝试没有给他的身体带来大的不利影响，反而促使他确定了布洛芬的一些其他功效——比如，治疗宿醉。或许是亚当斯博士哪天宿醉后来到实验室，试了一点布洛芬，发现它能帮人从浑浑噩噩的状态中清醒过来吧。[2]

斯图尔特·亚当斯博士
魔药出厂
随着有机合成的发展，更加简短高效的合成方法不断推出，最开始亚当斯团队给出的合成方法早已不再使用。
现在工业上采用的布洛芬合成方法是BHC公司发展的三步合成方法。[3]与大学有机实验课采用的方法相比，这一合成路线更加简短，能够大大缩短合成时间，提高合成效率。究其原因，工业合成有不同于实验室（以及自家厨房）的合成条件。简单来说，实验室合成“小而精”，工业合成“大而快”。

布洛芬的三步绿色合成法
实验室合成主要用于科研，需求量小；工业合成用于赚钱和服务民生，需求量自然大得多。实验室倾向于使用较为昂贵的高效试剂，以节省科研时间，得到更多产物。如果将这些试剂应用于工业，合成布洛芬所需的成本过高，这样一来我们不但没法自己在家合成布洛芬，就连购买都要狠狠地肉疼一把。
不用昂贵的试剂，工业合成自有提高产率的方法，以达成工业最看重的效率。工业合成可以采用特制的反应釜，创造超高温高压等较为剧烈的反应条件。例如，三步合成法中的后两步，氢气和一氧化碳需要达到一定的压强。如此剧烈的反应条件对实验室合成所需的那点产物而言，未免有点大动干戈，还是多耗费一点金钱和时间更来得划算。
同时，考虑到产品安全性，试剂毒性、后处理难度等都要列入工业生产的考虑范围。这样才有了我们生病时服用的药品布洛芬，而非本科生们合成的“毒物”布洛芬。
这一合成路线获得了诸多奖项。除了合成步骤简洁高效外，这一路线还是当之无愧的“绿色合成法”——除图中橙色原子外，原料中的所有原子都进入了布洛芬中，即便是未进入目标产物的一分子乙酸也可以被重复利用。这意味着，我们每年可以减少数百万磅的反应物需求和废物副产品形成。绿色合成法采用的HF、Raney Ni和Pd试剂也都可以被回收和重复使用。这些不仅提供了更大的经济效益，还能减少布洛芬合成对环境的影响，创造经济发展与环境保护双赢的局面。[3]
魔药生效
药物分子生效机制精巧神奇，一点细微的结构差异可能导致不同的结果。某些结构的化合物会有R、S两种构型——两种构型间的差别可以简单理解为我们左手和右手的差异。这两种构型看似差异不大，但进入体内后发挥的效果可能极其不同。对于某些化合物而言，其中一种构型是药，另一种构型是毒——好比狼人杀游戏里的女巫，左手拿药，右手操毒。
布洛芬就是有R、S两种构型的化合物。只有(S)-构型具有药用活性。幸运的是，(R)-构型布洛芬虽然没有药用活性，但也无毒害——布洛芬左手拿药，右手端水。我们买到的是工业合成直接得到的布洛芬，它是R、S两种构型的等量混合物。也有研究表明，人体内存在酶促反应，能使(R)-构型向(S)-构型转化，自动实现“水变药”。[4]

布洛芬异构体：左边的有药用活性，右边的没有
那么为什么布洛芬有消炎作用，又为什么会有伤胃等副作用呢？这就要谈到布洛芬与人体内物质的反应。
非甾类消炎药的作用机理是抑制环氧合酶（COX）。[4]目前研究发现，人体内至少存在两种环氧合酶：COX-1和COX-2。[5]布洛芬对它们都有抑制作用。
COX-1参与血小板聚集、血管舒缩、胃黏膜血流以及肾血流的调节。布洛芬对COX-1不加区分的抑制就是其伤胃等副作用的来源。[5]
COX-2在正常组织细胞内的活性极低，但当细胞受到炎症因子刺激时，其表达水平可升高至正常水平的10-80倍。它会参与前列腺素的合成，而前列腺素则是介导炎症、疼痛、发热和肿胀的“元凶”。所以，抑制COX-2就是布洛芬的药效来源。[5]

人体内的两种环氧合酶：COX-1（左）和COX-2（右）
另一“大火”药物——对乙酰氨基酚（扑热息痛），同为非甾类消炎药，作用机理与布洛芬相同。[6]可见，服用一定剂量的布洛芬，达到抑制COX的效果后，再叠加服用乙酰氨基酚无法提升药效。虽然布洛芬与对乙酰氨基酚的作用机理同为抑制环氧合酶，但它们不同的结构导致它们在体内的代谢途径、速率等方面存在差异，药效与副作用自然也“各有千秋”。
而“不同姿势”的布洛芬则是一系列以布洛芬为主要成分的复方药。因为其组成不同，疗效自然也略有差别。

“什么姿势的布洛芬效果好啊。”
因此我们在“抗阳”时，应仔细阅读药品说明书，依照自身状况选择合适的药物。发达的互联网也为我们提供了很多药物使用建议，相信大家一定都看到过不少，此处便不再赘述；需要注意的是，选择可靠的信息来源，避免被无良媒体误导，我们才能更快更好地走向“阳康”。
参考资料：
[1] Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Steroid
[2] G. M. Halford, M. Lordkipanidze, S. P. Watson. 50th anniversary of the discovery of ibuprofen: an interview with Dr Stewart Adams. Platelets, September 2012; 23(6): 415–42
[3] Waste, Creates Less, and Fewer Byproducts. "Synthesis of Ibuprofen1."
[4] Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Ibuprofen
[5] Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyclooxygenase
[6] Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol

来源: 科普中国北大行之“人与自然和谐共生”

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