【导语】
在全球抗击疟疾的持久战中，青蒿素及其衍生物一直是人类最有力的武器之一。然而，这种源自中国传统中医药的“神奇药物”究竟如何彻底摧毁疟原虫？其作用机制的神秘面纱一直未被完全揭开。近日，中国科研团队通过尖端技术手段，首次系统揭示了青蒿素靶向疟原虫生存关键蛋白的分子机制，为应对日益严峻的抗药性挑战提供了全新思路。

疟疾威胁犹存，青蒿素耐药性成隐忧

疟疾是由恶性疟原虫感染引起的致命疾病，每年仍导致全球超60万人死亡。自20世纪70年代青蒿素问世以来，其快速杀灭疟原虫的特性使其成为治疗疟疾的首选药物。然而，近年来柬埔寨、泰国等东南亚地区已出现对青蒿素敏感性下降的病例，科学家警告称：“如果不能阐明其完整作用机制，未来可能出现完全耐药菌株。”

传统研究认为，青蒿素通过血红素激活机制杀伤疟原虫，但其具体靶点长期未被精准定位。中国中医科学院、中国科学院上海药物研究所等机构组成的联合团队，历时五年攻关，借助蛋白质组学与代谢组学技术，首次绘制出青蒿素作用的全景图谱。

三大关键通路：氧化应激、脂质代谢与蛋白合成的“三重打击”

研究团队创新性地采用“热位移蛋白组学”（MS-CETSA）技术，模拟疟原虫体内环境，捕捉到青蒿素与蛋白质结合时的微小温度变化，从而锁定124种潜在靶蛋白。进一步结合基因表达分析，最终聚焦于三个核心生物学过程：

1. 氧化应激系统瘫痪：切断寄生虫的“免疫逃逸”能力

疟原虫依赖一种名为“谷胱甘肽还原酶”的抗氧化酶抵御宿主免疫攻击。研究发现，青蒿素可与该酶活性中心的半胱氨酸残基共价结合，使其失去清除自由基的功能。实验显示，处理后的疟原虫胞内氧化损伤标志物显著升高，生存率下降80%。

“这相当于摧毁了疟原虫的‘防弹衣’。”论文通讯作者王继刚研究员比喻道，“当寄生虫无法中和宿主免疫细胞的攻击时，自然走向灭亡。”

2. 脂质代谢网络崩溃：阻断能量供应链条

疟原虫在红细胞内繁殖需大量合成磷脂类物质构建细胞膜。青蒿素通过靶向磷脂酰乙醇胺甲基转移酶（PfPMT），抑制关键脂质前体的合成。数据显示，敲除该基因的疟原虫株增殖速度降低65%，且对青蒿素的敏感性提高3倍。

“这就像掐断了寄生虫的‘加油站’，使其无法完成生命周期。”团队成员戴林研究员指出，该发现为开发新型抑制剂提供了明确靶标。

3. 蛋白质合成工厂停摆：干扰寄生虫繁殖核心

青蒿素还能特异性结合疟原虫的核糖体小亚基蛋白，干扰mRNA翻译过程。转录组数据显示，与蛋白质合成相关的23个基因表达下调，其中关键酶活性下降幅度达70%。这种双重打击显著延缓疟原虫生长周期，为其被免疫系统清除创造条件。

古老智慧与现代科技的完美融合

这项研究不仅验证了中医典籍中“截疟”理论的现代科学内涵，更为全球抗疟药物研发开辟新路径。目前，团队已筛选出数种靶向PfPMT的小分子化合物，动物实验显示其可协同青蒿素增效3-5倍，且能有效逆转耐药表型。

“中医药是一座宝库，但需要用现代科学语言去解读。”中国工程院院士张伯礼评价称，“这项工作标志着我国在传统药物机制研究领域跻身世界前列。”

对抗耐药性：从“被动防御”到“主动出击”

随着研究深入，科学家发现青蒿素的作用机制远比想象中复杂。其独特的“激活-反应”模式——仅在疟原虫消化血红蛋白释放血红素时触发药效——天然具备了精准打击的特性。这种“智能药物”特性提示，未来可通过调控宿主代谢状态，最大化药物疗效。

“与其等待寄生虫进化出耐药性，不如主动设计更聪明的干预策略。”世界卫生组织疟疾防控顾问阿隆索博士建议，可将青蒿素与其他靶向不同通路的药物联用，构建多层防御体系。

展望：从实验室到临床的跨越之路

尽管成果振奋人心，但研究者坦言，从靶点确认到药物上市至少还需十年时间。目前，团队正与中国药企合作推进候选化合物的临床前研究，并计划在非洲建立抗药性监测网络，实时追踪疟原虫进化动态。

“人类与疟疾的斗争已持续数千年，青蒿素的发现是里程碑，但绝非终点。”中国中医科学院院长黄璐琦院士强调，“唯有持续探索自然与科学的交汇点，才能守护全人类的生命健康。”

【结语】
从东晋葛洪《肘后备急方》中的“绞汁入药”，到屠呦呦团队发现青蒿素结晶，再到今日揭示其分子靶点，这场跨越千年的科学接力终将改写人类对抗疟疾的历史。当古老智慧遇上现代科技，人类或将迎来彻底终结这场“白色瘟疫”的曙光。

来源: Engineering前沿