盐酸舍曲林（Sertraline hydrochloride）以唯他停、左洛复等商品名出售，是一种选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI) 类抗抑郁药，化学式为C17H17Cl2N。1 舍曲林对恐慌症、社交焦虑症、广泛性焦虑症（GAD）和强迫症（OCD）有效。尽管舍曲林被批准用于治疗创伤后应激障碍 (PTSD)，但它只能对这种情况产生适度的改善。23舍曲林还可以缓解经前烦躁症 (PMDD) 的症状，可以以亚治疗剂量或间歇性（黄体期给药）进行治疗。 4常为片剂。舍曲林具有其他 SSRI 类药物的常见副作用和禁忌症，即腹泻、恶心、失眠和性功能障碍的发生率较高，但不会导致体重大幅增加，对认知能力的影响也很轻微。与其他抗抑郁药类似，使用舍曲林治疗抑郁症可能与 25 岁以下人群自杀念头发生率轻度升高有关。它不应该与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）一起使用：这种组合可能会导致血清素综合征，在某些情况下可能会危及生命。怀孕期间服用舍曲林与新生儿先天性心脏病增加有关。56

舍曲林由辉瑞公司的科学家发明和开发，并于1991年在美国批准用于医疗用途。于1998年在中国上市。7

医学用途

规格

  • 片剂：一片含25mg、50mg或100mg盐酸舍曲林
  • 溶液：1mL溶液含20mg盐酸舍曲林

成分

以辉瑞左复洛为例。

  • 活性成分：盐酸舍曲林。
  • 非活性成分：片剂：二水合磷酸氢钙、D&C Yellow #10 铝色淀（25 毫克片剂）、FD&C Blue #1 铝色淀（25 毫克片剂）、FD&C Red #40 铝色淀（25 毫克片剂）、FD&C Blue #2铝色淀（50 毫克片剂）、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚山梨酯 80、羟基乙酸淀粉钠、合成氧化铁黄（100 毫克片剂）和二氧化钛。口服溶液：甘油、酒精（12%）、薄荷醇、丁基羟基甲苯（BHT）。34

性状

白色结晶粉末，微溶于水和异丙醇，微溶于乙醇。

贮藏

密封室温20-25℃保存。34

功能与主治

适应症

舍曲林已被批准用于治疗重度抑郁症、强迫症、创伤后应激障碍、经前焦虑症、恐慌症和社交焦虑症。舍曲林被批准用于患有强迫症的儿童。同时也有治疗早泄、抗菌10的作用

用法用量

  • 重度抑郁与强迫症患者的推荐起始剂量为每天50mg，创伤后应激障碍、经前焦虑症、恐慌症和社交焦虑症患者的推荐初始剂量为每天25毫克。
  • 对于成人和儿童患者，如果反应不充分，可以每周增加一次 25 至 50 毫克/天的剂量，具体取决于耐受性，最多每天 200 毫克。鉴于舍曲林的 24 小时消除半衰期，建议剂量改变之间的间隔为一周。
  • 左洛复片剂可与食物同服或单独服用。
  • 左洛复口服液使用前必须稀释：仅使用水、姜汁汽水、柠檬/酸橙苏打水、柠檬水或橙汁。
  • 如果您漏服一剂，请在记起时立即服用漏服的剂量。如果快到下一剂的时间，请跳过错过的剂量并在正常时间服用下一剂。不要同时服用两剂。
  • 如果您服用过多的佐洛复，请立即联系医生或急诊就医。35

药理作用

药效学

  • 舍曲林是一种选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）。通过结合血清素转运蛋白 (SERT)，它可以抑制神经元对血清素的再摄取，并增强中枢神经系统中的血清素活性。随着时间的推移，这会导致突触前5-HT1A受体的下调，这与被动应激耐受性的改善有关，并延迟下游脑源性神经营养因子 (BDNF) 表达的增加，这可能有助于减少消极情感偏见。1112它不会显着影响去甲肾上腺素转运蛋白 (NET)、血清素、多巴胺、肾上腺素能、组胺、乙酰胆碱、GABA 或苯二氮卓受体。
  • 舍曲林还显示出相对较高的活性，作为多巴胺转运蛋白 (DAT)13的抑制剂和 σ1 受体的拮抗剂。14然而，舍曲林对其主要靶点（SERT）的亲和力远大于其对σ1受体和DAT的亲和力。15尽管 σ1 受体可能在舍曲林的药理学中发挥作用，但该受体在其作用中的重要性尚不清楚。16同样，舍曲林阻断多巴胺转运蛋白的临床相关性也不确定。15

药代动力学

  • 吸收

单次口服舍曲林后，舍曲林的平均血药浓度峰值出现在 4.5 至 8.4 小时之间。在 150 至 200 毫克的剂量范围内，生物利用度呈线性且与剂量成比例。舍曲林与食物同时摄入会略微增加舍曲林的峰值水平和总暴露量。连续给药时，舍曲林的蓄积量约为 2 倍，并在一周内达到稳态水平。

  • 分布

舍曲林在 20 至 500 ng/mL 的浓度范围内与血浆蛋白高度结合 (98.5%)。尽管血浆蛋白结合率高，但舍曲林及其代谢物去甲基舍曲林在各自测试浓度 300 ng/mL 和 200 ng/mL 下不会干扰华法林和普萘洛尔与血浆蛋白结合。

  • 代谢

舍曲林受到广泛的首过效应影响，一项对放射性标记舍曲林的小型研究表明，在两名男性中，在血浆中观察到不足 5% 的放射性未改变的舍曲林。舍曲林的主要代谢途径是主要通过CYP2B6 的N-去甲基化。去甲基舍曲林虽然具有药理活性，但作为血清素再摄取抑制剂的作用比舍曲林弱得多（50倍），并且其对舍曲林临床效果的影响被认为可以忽略不计。根据体外研究，舍曲林被多种细胞色素450亚型代谢；18然而，在人体内CYP2C19发挥着最重要的作用，其次是CYP2B6。19除细胞色素P450系统外，舍曲林还可在体外被单胺氧化酶氧化脱氨；然而，这种代谢途径从未在体内研究过。

  • 消除

舍曲林的半衰期平均为 26 小时，范围为 13 至 45 小时。女性舍曲林的半衰期（32 小时）比男性（22 小时）长，这导致女性舍曲林的暴露量是男性的 1.5 倍。48去甲基舍曲林的消除半衰期为 62 至 104 小时。

在对两名男性进行的一项小型研究中，舍曲林在尿液和粪便中的排泄程度相似（9 天内各排泄 40% 至 45%）。尿液中检测不到未变化的舍曲林，而粪便中存在 12% 至 14% 未变化的舍曲林。

药物基因组学

CYP2C19 和 CYP2B6 被认为是参与舍曲林代谢的关键细胞色素 P450 酶。19相对于 CYP2C19 正常（粗）代谢者，弱代谢者的舍曲林水平高出 2.7 倍49，中间代谢者的水平高出 1.4 倍。50相比之下，CYP2B6 弱代谢者的舍曲林水平高出 1.6 倍，中间代谢者的水平高出 1.2 倍。19

临床数据

抑郁症

  • 舍曲林作为治疗重度抑郁症的疗效是通过两项安慰剂对照研究确定的，研究对象是符合 DSM-III 重度抑郁症标准的成人门诊患者。研究1是一项为期8周的研究，ZOLOFT的灵活剂量范围为50-200 mg/天；完成者的平均剂量为 145 mh/天。研究2是一项为期6周的固定剂量研究，包括左复洛剂量为50、100和200 mg/天。总体而言，这些研究表明 左复洛在汉密尔顿抑郁评定量表和临床总体印象严重程度和改善量表上优于安慰剂。 研究 2 的有效性剂量反应关系不易解释。 研究 3 涉及抑郁症门诊患者，他们在 左复洛50-200 mg/天的初始 8 周开放治疗阶段结束时有反应。这些患者 (N=295) 被随机分配继续服用双盲左复洛50-200 mg/天或安慰剂 44 周。与服用安慰剂的患者相比，服用左复洛的患者的复发率在统计学上显着降低。完成者的平均剂量为 70 毫克/天。性别对结果影响的分析并未表明性别之间存在任何差异反应。
  • 在一项meta分析中，舍曲林显示出与其他 SSRI 抗抑郁药相似的功效，临床抑郁症反应的比值比在 1.44 至 1.67 之间。20然而，与其他抗抑郁药一样，这种作用的性质和临床意义仍然存在争议。21舍曲林在广泛的初级保健人群中的一项重大研究发现，舍曲林可以改善一般心理健康、生活质量和焦虑。22然而，它未能发现对轻度或重度抑郁症患者的抑郁症有显着影响，并且所发现的积极影响的临床相关性和准确性受到质疑。23
  • 在几项双盲研究中，舍曲林对于治疗心境恶劣（一种更慢性的抑郁症）始终比安慰剂更有效，在这方面与丙咪嗪相当。无论是否接受团体认知行为治疗，舍曲林还能以相似的程度改善心境恶劣的功能障碍。24
  • 有限的儿科数据也表明，尽管仍是继氟西汀之后的二线治疗，但儿科人群的抑郁症状有所减轻。25

强迫症

  • 舍曲林可有效治疗成人，青少年和儿童的强迫症。26三项针对成人门诊患者的多中心安慰剂对照研究证明了左复洛治疗强迫症的有效性。所有研究中的患者均患有中度至重度强迫症（DSM-III 或 DSM-III-R），耶鲁-布朗强迫量表 (YBOCS) 总分的平均基线评分范围为 23 至 25。
  • 继续进行舍曲林治疗有助于防止复发，数据支持其长达24个月的使用。27有效治疗强迫症所需的舍曲林剂量高于抑郁症的常见剂量。28强迫症的治疗起效也比抑郁症慢。治疗建议是用最大建议剂量的一半开始治疗至少两个月。之后，在反应不佳的情况下，可以将剂量提高到最大建议。29

惊恐障碍

  • 三项双盲、安慰剂对照研究证明了左复洛治疗惊恐障碍的有效性，研究对象为初步诊断为惊恐障碍 (DSM-III-R) 的成人门诊患者，无论有或没有广场恐惧症。舍曲林治疗恐慌症优于安慰剂。反应率与剂量无关。除了将惊恐发作的频率降低约 80%（安慰剂为 45%）和减少一般性焦虑外，舍曲林还改善了大多数参数的生活质量。舍曲林对于男性和女性30以及患有或不患有广场恐惧症的患者同样有效。31然而，恐慌程度越严重的患者的反应率越低。31同时开始使用舍曲林和氯硝西泮治疗，随后逐渐停用氯硝西泮，可能会加速反应。32
  • 双盲比较研究发现舍曲林对恐慌症具有与帕罗西汀或丙咪嗪相同的效果。 33虽然不精确，但将舍曲林的试验结果与其他抗恐慌药物（氯米帕明、丙咪嗪、氯硝西泮、阿普唑仑和氟伏沙明）的单独试验结果进行比较表明这些药物大致等效。34

其他焦虑症

  • 舍曲林已成功用于治疗社交焦虑症。32该疾病的所有三个主要领域（恐惧、回避和生理症状）都对舍曲林有反应。24达到缓解后的维持治疗可以防止症状复发。35成年后发病较晚的患者的改善更大。36在一项比较试验中，舍曲林优于暴露疗法，但接受心理干预治疗的患者在长达一年的随访中持续改善，而接受舍曲林治疗的患者在治疗终止后病情恶化。37舍曲林和认知行为疗法的结合似乎对儿童和年轻人比单独治疗更有效。 38
  • 舍曲林尚未被批准用于治疗广泛性焦虑症；然而，一些指南建议将其作为一线药物，参考良好的质量对照临床试验。27

经前烦躁症

舍曲林可有效缓解经前烦躁症的症状，这是一种严重的经前综合症。39舍曲林治疗组中 50-60% 的病例出现显着改善，而安慰剂组中这一比例为 20-30%。改善在治疗的第一周就开始了，除了情绪、烦躁和焦虑之外，改善还体现在更好的家庭功能、社交活动和总体生活质量上。工作功能和身体症状，如肿胀、腹胀和乳房胀痛，对舍曲林的反应较差。40仅在黄体期（即月经前 12-14 天）服用舍曲林，与持续治疗一样有效。39持续使用亚治疗剂量的舍曲林（25 毫克与通常的 50–100 毫克）治疗也有效。41

其他适应症

  • 舍曲林被批准用于治疗创伤后应激障碍 (PTSD)。 治疗 PTSD 的有效性是通过两项多中心安慰剂对照研究确定的，研究对象是符合 DSM-III-R PTSD 标准的成人门诊患者。这些患者的 PTSD 平均持续时间为 12 年（研究 1 和研究 2 合计），44% 的患者（385 名接受治疗的患者中的 169 名）患有继发性抑郁症。必要时，长期药物治疗可能是有益的。42舍曲林的临床试验结果既有阴性也有阳性，这可以通过各种研究中包含的心理创伤、症状和合并症的类型来解释。47在主要包括女性 (75%) 的试验中获得了积极结果，其中大多数 (60%) 遭受过身体攻击或性侵犯作为创伤事件。47与上述建议有些相反的是，舍曲林治疗 PTSD 临床试验的meta分析发现，在减少 PTSD 症状方面，它在统计学上优于安慰剂，但效果较小。43另一项meta分析将舍曲林降为二线用药，建议将创伤焦点心理治疗作为一线干预措施。作者指出，辉瑞拒绝提交阴性试验的结果以纳入meta分析，从而导致结果不可靠。44
  • 每天服用舍曲林可有效治疗早泄。45舍曲林的缺点是需要每天持续治疗才能显着延迟射精。46
  • 2019年的一项系统综述表明，舍曲林可能是控制抑郁症患者和患有其他合并症的患者愤怒、烦躁和敌意的好方法。47

风险与禁忌

不良反应

  • 美国食品和药物管理局 (FDA) 要求所有抗抑郁药，包括舍曲林，均附有黑框警告，指出抗抑郁药会增加 25 岁以下人群的自杀风险。该警告基于 FDA 两个独立专家组进行的统计分析，发现儿童和青少年的自杀想法和行为增加了 100%，18-24 岁年龄组的自杀想法和行为增加了 50%。59
  • 恶心、射精失败、失眠、腹泻、口干、嗜睡、头晕、震颤、头痛、出汗过多、疲劳、不宁腿综合征和性欲下降是舍曲林的常见不良反应，与安慰剂的差异最大。最常导致治疗中断的是恶心、腹泻和失眠。与其他 SSRI 相比，舍曲林的腹泻发生率更高，尤其是在较高剂量时。51
  • 舍曲林治疗抑郁症超过六个月，体重不会明显增加。52使用舍曲林治疗强迫症 30 个月也不会导致体重显着增加。 53
  • 舍曲林通过母乳对婴儿的暴露水平较低，建议作为母乳喂养母亲抗抑郁治疗的首选。 54母亲在怀孕期间服用舍曲林的儿童的先天性心脏缺陷增加 29-42%， 在妊娠早期使用舍曲林会导致间隔性心脏缺陷增加 2.7 倍。55
  • 舍曲林与性副作用有关，包括性唤起障碍、勃起功能障碍和难以达到性高潮。服用舍曲林的男性中有 67% 出现射精困难，而治疗前这一比例为 18%。56性唤起障碍被定义为“女性润滑不足和肿胀，男性勃起困难”，服用舍曲林的患者中有 12% 出现性唤起障碍，而服用安慰剂的患者中这一比例为 1%。舍曲林治疗带来的情绪改善有时会抵消这些副作用，因此性欲和对性的总体满意度与舍曲林治疗前保持相同。然而，在安慰剂的作用下，欲望和满足感略有提高。 57有些人在停止服用 SSRI 后仍会出现性副作用。58
  • 突然中断舍曲林治疗可能会导致戒断或停药综合征。头晕、失眠、焦虑、烦躁、烦躁是其常见症状。它通常发生在停药后几天内并持续几周。60
  • 血清素综合症，可能会危及生命，症状可能包括：烦躁、幻觉、昏迷或其他精神状态变化、心跳加快、血压高或低、协调问题或肌肉抽搐（反射过度活跃）、恶心、呕吐或腹泻、出汗或发烧、肌肉强直。
  • 出血机会增加：佐洛夫特和其他抗抑郁药物可能会增加出血或瘀伤的风险，特别是如果服用华法林、阿司匹林、布洛芬等。
  • 躁狂发作。症状可能包括：能量大大增加、飞驰的思绪、异常宏伟的想法、严重睡眠困难、鲁莽的行为、过度快乐或烦躁、比平常说话更多或更快、癫痫发作或抽搐。
  • 青光眼（闭角型青光眼）。如果出现眼痛、视力变化或者眼睛内部或周围肿胀或发红，请及时就医。
  • 食欲或体重的变化。

禁忌

以下情况不应该服用舍曲林：

  • 肝脏问题、心脏问题、双相情感障碍或躁狂症、肾脏问题。、或有癫痫发作或抽搐、血液中钠含量低、有中风史、高血压或有出血问题、妊娠期或备孕或正在母乳喂养。
  • 服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、在停止舍曲林后 2 周内服用 MAOI、过去 2 周内停止服用 MAOI，均不建议服药，除非按医嘱。
  • 同时服用任何其他含有舍曲林的药物（例如盐酸舍曲林或盐酸舍曲林）。
  • 服用抗精神病药物匹莫齐特，因为这可能会导致严重的心脏问题。
  • 对舍曲林中的任何成分过敏。请参阅说明书中的完整成分列表。
  • 服用双硫仑。

注意事项

  • 舍曲林可能会导致困倦或可能影响做出决定、清晰思考或快速反应的能力。服药一段时间内不应驾驶、操作重型机械或进行其他危险活动。服用舍曲林时请勿饮酒。
  • 出现上述不良反应请及时就医。请勿违反上述禁忌服药。

药物相互作用

  • 舍曲林可能会增加与非甾体抗炎药（布洛芬、萘普生、甲芬那酸等）、抗血小板药物、抗凝剂、omega-3 脂肪酸、维生素 E和大蒜补充剂一起使用时的出血风险，因为舍曲林通过阻断血小板聚集来抑制血小板聚集。血小板上的血清素转运蛋白。63尤其是舍曲林，可能会降低左旋甲状腺素的疗效。64
  • 舍曲林是体外 CYP2D6 和 CYP2B6 的中度抑制剂。 65因此，在人体试验中，它会导致 CYP2D6 底物（例如美托洛尔、右美沙芬、地昔帕明、丙咪嗪和去甲替林）以及 CYP3A4/CYP2D6 底物氟哌啶醇的血液水平升高。66
  • 舍曲林对CYP2C9或CYP2C19底物地西泮、甲苯磺丁脲和华法林的代谢有轻微的抑制作用；这种效应的临床相关性尚不清楚。58舍曲林不会改变 CYP3A4 底物红霉素、阿普唑仑、卡马西平、氯硝西泮和特非那定的人体代谢；它也不影响 CYP1A2 底物氯氮平的代谢。48
  • 舍曲林对地高辛和阿替洛尔的作用没有影响，因为它们不在肝脏中代谢。病例报告表明，舍曲林与苯妥英或唑吡坦一起服用可能会诱导舍曲林代谢并降低其疗效，67并且舍曲林与拉莫三嗪一起服用可能会增加拉莫三嗪的血液水平，这可能是通过抑制葡萄糖醛酸化来实现的。68
  • CYP2C19 抑制剂埃索美拉唑使血浆中的舍曲林浓度增加约 40%。69
  • 临床报告表明，舍曲林与 MAOIs 异卡波肼和反苯环丙明之间的相互作用可能导致血清素综合征。在一项安慰剂对照研究中，舍曲林与锂联合给药，35% 的受试者出现震颤，而服用安慰剂的受试者均未出现震颤。48

风险提示

  • FDA 委员会达成共识，舍曲林对于治疗重度抑郁症是安全有效的。在讨论中，FDA 神经药理学药物产品部主任 Paul Leber 指出，批准是一个“艰难的决定”，因为对门诊抑郁症患者的治疗效果“微乎其微”。其他专家强调，该药物对住院患者的效果与安慰剂没有什么不同，并批评辉瑞临床试验设计不当。例如，40% 的参与者退出了试验，从而显着降低了试验的有效性。73
  • 2002 年之前，舍曲林仅被批准用于 18 岁及以上的成年人；同年，它被 FDA 批准用于治疗 6 岁或以上患有严重强迫症的儿童。 2003年，英国药品和保健品监管局发布指导意见，除氟西汀（百忧解）外，SSRI类药物不适合治疗18岁以下患者的抑郁症。 然而，舍曲林在英国仍可用于治疗儿童和青少年的强迫症。2005年，FDA在包括舍曲林在内的所有抗抑郁药中添加了有关儿童自杀行为的黑框警告。 2007年，标签再次发生变化，添加了有关18至24岁年轻人自杀行为的警告。

发展历史

舍曲林的历史可以追溯到 20 世纪 70 年代初期，当时辉瑞化学家 Reinhard Sarges 发明了一系列新颖的精神活性化合物，其中包括基于抗精神病药物 thiothixene 和 pinoxepin 结构的洛美曲林。75对这些化合物的进一步研究产生了他美曲林，一种去甲肾上腺素和较弱的多巴胺再摄取抑制剂。由于在动物身上观察到不良的刺激作用，苎麻曲林的开发很快就停止了。几年后，即1977年，药理学家Kenneth Koe在比较了多种再摄取抑制剂的结构特征后，对他美曲林系列产生了兴趣。他请辉瑞的另一位化学家威拉德·韦尔奇合成一些以前未开发的他曲林衍生物。韦尔奇产生了许多有效的去甲肾上腺素和三重再摄取抑制剂，但令科学家惊讶的是，通常无活性的顺式类似物的一个代表是血清素再摄取抑制剂。韦尔奇随后制备了该化合物的立体异构体，并由动物行为科学家阿尔伯特·韦斯曼进行了体内测试。最有效和最具选择性的 (+)-异构体被进一步开发并最终命名为舍曲林。 Weissman 和 Koe 回忆说，该小组的成立并不是为了生产 SSRI 类型的抗抑郁药——从这个意义上说，他们的研究并不是“非常目标驱动的”，舍曲林分子的发现纯属偶然。据韦尔奇介绍，他们在辉瑞的主流之外工作，甚至“没有正式的项目团队”。该小组必须克服最初官僚主义对舍曲林开发的犹豫，因为辉瑞正在考虑从另一家公司获得抗抑郁候选药物的许可。75

市场情况

2019年全球Zoloft销售额为2.94亿美元，2019年中国公立医疗机构终端舍曲林用药金额为12.89亿元，同比上一年增长率为17.16%。原研药左洛复占据舍曲林市场份额的78.92%，国产仿制药占据21.08%。

专利信息

Zoloft 的美国专利于 2006 年到期，70舍曲林以仿制药形式提供，并以许多品牌名称在全球销售。

来源: 百度百科

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