Samantha Mash

作者段跃初黄艳红

在当今社会，疼痛问题困扰着众多民众，尤其是慢性疼痛，给患者的生活带来了极大的痛苦和不便。然而，随着医学研究的不断进步，一种新型止痛药的出现为疼痛患者带来了新的希望之光。

近期，《科学美国人》杂志发表了一篇题为“新型止痛药有望造福数百万患者且无成瘾风险”的文章，引起了广泛关注。这篇文章的作者是玛拉·布罗德富特（Marla Broadfoot），一位专注于科学领域的资深撰稿人，其拥有遗传学和分子生物学博士学位，这使得她在解读复杂的医学研究成果时能够深入浅出，让普通读者也能理解其中的奥秘。

文章中所提及的新型止痛药最初被称为 VX-548，它的研发源于科学家们对疼痛机制的深入研究。我们的身体中存在着大量的疼痛信号神经细胞，它们如同精密的警报系统，时刻监测着外界的刺激。当身体受到如高温、尖锐物体或有害化学物质等威胁时，这些神经细胞会迅速产生电脉冲，将疼痛信号沿着神经纤维传递到脊髓旁的背根神经节，进而传导至大脑，让我们感受到疼痛。而在这个疼痛传导的过程中，钠通道起着关键作用，它就像是神经细胞细胞膜上的“大门”，控制着钠离子的进出，从而产生神经冲动。

早在约 20 年前，科学家们就发现了钠通道与疼痛疾病之间的紧密联系。例如，在中国的一个家族中，研究人员发现了一种名为红斑性肢痛症（俗称“人在火中”综合征）的罕见疾病，其病因是 SCN9A 基因发生突变，该基因编码的 NaV1.7 钠通道出现异常，使得疼痛信号神经元过度活跃，患者即使在轻微受热的情况下，也会遭受如被喷灯灼烧般的剧痛。而在巴基斯坦的一位年轻火行者身上，科学家们发现了相反的情况，他体内的一种基因突变导致 NaV1.7 通道无法正常传递疼痛信号，使得他能够在燃烧的炭火上行走而毫无痛感。这些发现让制药行业看到了研发新型止痛药的方向，众多药企纷纷投入大量资金和人力，试图研发出能够精准阻断 NaV1.7 通道的药物，但遗憾的是，许多在实验室中看似前景广阔的化合物，在临床试验中却纷纷折戟沉沙。

在众多药企的研发陷入困境时，Vertex 制药公司却另辟蹊径。他们认为之前测试的化合物要么选择性不够精准，要么无法在钠通道上长时间附着，于是决定继续深入探索。为了加速这一进程，Vertex 的研究人员研发出了一种名为 E-VIPR（电刺激电压离子探针阅读器）的技术系统。该系统利用高密度的细胞阵列，每个细胞都表达一种特定类型的钠通道。通过微小电极产生的电场刺激这些通道，每秒可达 100 次，通道打开时，一种电压敏感染料会从橙色变为蓝色，这种颜色变化会被精密的光学检测工具捕捉到，从而快速、准确地测试大量化合物对钠通道的作用。

凭借这一先进技术，Vertex 公司对各种钠通道进行了广泛而深入的测试，并逐渐将目光聚焦到 NaV1.8 通道上，而当时整个行业都主要关注 NaV1.7 通道。经过多年的努力，他们终于研发出了 VX-548 这种 NaV1.8 抑制剂。2024 年 1 月，Vertex 公司公布了两项大型关键临床试验的积极结果，这无疑是为疼痛治疗领域注入了一剂强心针。

在这两项试验中，研究人员招募了约 1100 名正在接受拇囊炎切除手术或腹部整形手术的患者，这两种手术是模拟急性疼痛的常用模型。患者被分为三组，分别接受安慰剂、VX-548 或氢可酮（一种阿片类药物）和对乙酰氨基酚（即维柯丁）的联合用药。结果显示，在使用 0 - 10 分的疼痛量表评估疼痛缓解程度时，VX-548 的表现与维柯丁相当，但却没有成瘾风险。具体数据表明，两种治疗方法都能将患者的疼痛评分从约 7 分降低到 4 分左右，而且在腹部手术恢复的患者中，VX-548 的止痛效果起效更快。此外，在使用另一种疼痛量表评估时，VX-548 对拇囊炎切除术患者的止痛效果虽然略逊于维柯丁，但服用 VX-548 的患者报告的副作用（如恶心、便秘、头痛和头晕等）明显少于服用安慰剂的患者，这表明该药物总体上是安全的。

对于慢性疼痛患者来说，这一研究成果也具有重要的潜在意义。虽然目前 VX-548 主要在急性疼痛患者中进行了测试，但 Vertex 公司的科学家认为，慢性疼痛和急性疼痛的潜在机制相似，因此该药物有望为慢性疼痛患者带来福音。事实上，该公司已经在糖尿病周围神经病变（一种由高血糖引起的常见慢性疼痛）的小规模疗效和安全性试验中取得了积极结果，并计划开展 3 期临床试验。此外，他们还针对一种名为腰骶神经根病的慢性下背痛开展了单独研究，并且利用其药物研发平台不断优化化合物，使其更具效力和选择性，例如他们已经研发出下一代 NaV1.8 抑制剂 VX-993，并正在向 2 期临床试验推进。

这一研究成果在疼痛治疗领域引起了广泛的关注和讨论，许多专家学者都对其给予了高度评价。耶鲁大学的神经学家斯蒂芬·韦克斯曼（Stephen Waxman）虽然未参与 Vertex 公司的临床试验，但他一直关注着疼痛信号的研究。他认为 VX-548 虽然目前的效果相对较为温和，但其重要性不容小觑，甚至将其称为“游戏规则改变者”。他指出，这一成果将改变整个疼痛研究的格局，就如同他汀类药物的发展历程一样，最初的他汀类药物虽然并不完美，但它们为后续更有效的药物研发奠定了基础，而 VX-548 也有望为未来更高效、更安全的止痛药研发开辟道路。

曾经在生物制药巨头安进公司领导研发工作的肖恩·哈珀（Sean Harper）也对 Vertex 公司的成果表示赞赏。他回忆起 2017 年白宫宣布阿片类药物危机为公共卫生紧急事件时，整个制药行业在新型疼痛药物研发方面几乎停滞不前的艰难局面，而 Vertex 公司的成功让人们看到了新的希望。受此鼓舞，他与其他投资者共同创立了 Latigo 生物治疗公司，致力于开发钠通道抑制剂。他认为，Vertex 公司的研究成果将吸引更多的公司加入到这一领域的研发中来，推动整个行业的发展。

目前，虽然只有少数几家公司公开表示正在研发针对 NaV1.8 或 NaV1.7 的疼痛治疗药物，但可以预见的是，随着 Vertex 公司的成功，将会有更多的企业投身其中。例如，默克公司的专利活动显示其可能正在涉足这一领域，而其他一些公司也可能受到鼓舞而加入这场研发竞赛。这些公司采用了不同的研发策略，有的致力于设计小分子来阻断钠通道或其附近的蛋白质，有的则尝试对天然毒素进行修饰以阻断疼痛信号的传递，还有的采用基因疗法从根源上降低疼痛信号的产生。

在众多研发公司中，Latigo 生物治疗公司是这一领域的新起之秀。2024 年 2 月，该公司在加利福尼亚州成立，并获得了 1.35 亿美元的资金支持，其研发的 NaV1.8 抑制剂 LTG-001 已经进入 1 期临床试验阶段。公司创始人哈珀表示，起初他们同时关注 NaV1.7 和 NaV1.8 两个靶点，但在看到 Vertex 公司的药物在急性和慢性疼痛模型中都取得了积极成果后，他们决定将重点放在 NaV1.8 上，并准备测试其他几种小分子药物。他认为，当一家公司像 Vertex 这样将一种全新的药物带入临床试验阶段时，往往会吸引众多其他公司跟进，竞争也会变得更加激烈。

此外，亚利桑那大学的衍生公司 Regulonix 则坚持以 NaV1.7 为靶点，但采用了与以往不同的方法。他们试图将 NaV1.7 从细胞膜上移除，从而减少钠离子进入细胞的数量，进而达到止痛的效果。该公司的联合创始人、佛罗里达大学的坎纳（Khanna）表示，他们早期版本的化合物在大鼠、小鼠和猪的急性和慢性疼痛模型中已经成功地影响了 NaV1.7 的信号传导，但距离人体试验还有很长的路要走。

由斯坦福大学科学家创立的 SiteOne 公司则采用了另一种独特的方法。他们以自然界中存在的钠通道阻滞剂（如使河豚致命的河豚毒素）为基础，对其进行修饰，使其能够精准地阻断主要存在于疼痛感应神经元中的钠通道。2022 年，该公司与 Vertex 公司展开合作，共同开发针对 NaV1.7 的治疗候选药物，同时还获得了美国国立卫生研究院（NIH）的额外资金支持，用于研发一种名为 STC-004 的 NaV1.8 抑制剂。该公司的首席执行官马尔卡希（Mulcahy）表示，根据他们的经验，NaV1.7 抑制剂的作用就像是疼痛的“开关”，而 NaV1.8 药物则更像是一个“调光器”，能够对疼痛进行更精细的调节。

而 Navega 公司则专注于基因疗法，试图通过降低编码钠通道的基因的活性，来减少疼痛通道的形成。该公司的创始人莫雷诺（Moreno）在加利福尼亚大学圣地亚哥分校攻读博士学位期间，开发了一种利用 CRISPR 及其早期基因编辑技术锌指蛋白来靶向作用于帮助构建 NaV1.7 的基因的技术，在啮齿动物实验中取得了显著的止痛效果。自公司成立以来，他们已经证明这种方法对多种类型的疼痛（包括神经性疼痛、化疗引起的疼痛、炎症性疼痛、内脏疼痛和关节炎疼痛等）都有效，并且正在迅速向首次人体试验迈进。莫雷诺表示，由于他们的研究成果具有长效性，因此他们将专注于治疗顽固性疼痛，计划先在患有“人在火中”综合征等罕见疾病的患者中进行基因疗法的测试，这些患者的疼痛是由已知的基因突变引起的，然后再考虑针对慢性疼痛开展更复杂、大规模的临床试验。

对于像威斯康星州的萨拉·盖里格（Sara Gehrig）这样的慢性疼痛患者来说，VX-548 的出现无疑给他们带来了新的希望。盖里格长期遭受着脊柱狭窄带来的剧痛，多年来尝试了各种治疗方法，包括物理治疗、抗炎注射和多次手术，但都无法有效缓解疼痛。非处方药物如布洛芬对她几乎没有作用，而她又对处方阿片类药物过敏，这些药物会导致她剧烈呕吐。她的疼痛评分通常在 7 分左右，有时甚至会飙升到 9 分或 10 分，严重影响了她的生活质量，甚至让她产生了自杀的念头。尽管盖里格对尝试新的止痛药持谨慎态度，因为她之前曾因新药的副作用而遭受痛苦，但她仍然对 VX-548 充满期待，希望它能够真正缓解自己的疼痛，同时又不会带来难以忍受的副作用。

然而，我们也应该清醒地认识到，虽然 VX-548 展现出了巨大的潜力，但它仍然存在一些局限性。例如，在临床试验中，仍有部分患者在使用该药物后感到明显不适，而且目前的研究主要集中在急性疼痛患者身上，对于慢性疼痛的治疗效果还需要更多的临床试验来验证。此外，即使该药物最终获得批准上市，也并不意味着它能够完全解决所有疼痛患者的问题，疼痛治疗仍然是一个复杂而长期的过程，需要综合考虑多种因素，包括患者的个体差异、疼痛的类型和程度、药物的副作用以及患者的心理和生活方式等。

总的来说，VX-548 的研发成功为疼痛治疗领域带来了新的曙光，它让我们看到了研发无成瘾风险止痛药的可能性和希望。但我们也期待着更多的研究和临床试验能够进一步完善这一药物，同时也希望其他科研团队能够在这一领域取得更多的突破，为全球数以百万计的疼痛患者带来真正有效的治疗方法，让他们能够摆脱疼痛的折磨，重新过上健康、美好的生活。这不仅是医学研究的使命，也是整个社会对疼痛患者的关怀和责任的体现。

未来，随着科技的不断进步和研究的深入，我们有理由相信，在疼痛治疗这条道路上，我们将会走得更远、更稳，为人类的健康福祉做出更大的贡献。让我们共同期待那一天的早日到来。

参考文献：

New Painkiller Could Bring Relief to Millions—Without Addiction Risk｜Scientific American

来源: 科普文讯