出品：科普中国

作者：喻亚静、冯婕（中国科学院微生物研究所）

监制：中国科普博览

编者按：为揭开科技工作的神秘面纱，科普中国前沿科技项目推出“我和我的研究”系列文章，邀请科学家亲自执笔，分享科研历程，打造科学世界。让我们跟随站在科技最前沿的探索者们，开启一段段充满热情、挑战与惊喜的旅程。

2019年，全球约495万人死于耐药菌感染，其中127万例与抗生素耐药直接相关，耐药菌感染成为仅次于缺血性心脏病和中风的全球第三大死亡病因。

抗生素自20世纪诞生以来就成为人类对付病原菌的大杀器，人类的平均寿命因此延长了超过二十年。但随着抗生素耐药性（Antimicrobial resistance，缩写为AMR）问题的加剧，人类与病原菌的斗争面临新的挑战。

一方面，AMR让越来越多的感染（比如肺炎、结核病和淋病）变得难以治疗，如果没有有效的解决方案，预计到2050年每年将导致超过1000万人死亡，抗生素耐药将超越癌症成为人类第一大死亡病因。

另一方面，AMR也会导致住院周期的反复和延长，造成医疗费用的沉重负担。预计到2030年，AMR可能使全球GDP每年减少至少3.4万亿美元，造成全球尤其是发展中国家约2400万人陷入贫困。若不加以有效控制，AMR可能会引发全球公共卫生和社会经济危机。

为了应对抗生素耐药性风险，联合国在其17个可持续发展目标（SDG）中专门强调了“良好健康与福祉”，并纳入了AMR监测指标，包含特定耐药病原体耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和对第三代头孢菌素耐药的大肠杆菌（3GC）的血流感染监测。

世界卫生组织（WHO）更是在2015年就提出了《抗微生物药物耐药性全球行动计划》，并于2023年出台了《2025-2035年人类卫生部门应对耐药细菌感染的战略和业务重点》指南。

除了抗生素，其实自然界存在天然的杀菌剂

科学家们也在积极行动，从微生物中寻找微生物的解决方案。噬菌体（bacteriophages，简称phages）就是专门吃细菌的一类病毒，是天然的杀菌剂。

噬菌体最早的发现者是英国的Federick William Twort博士，他观察到培养皿中有一些神秘的物质可以将葡萄球菌杀死，于是大胆推测其可能是病毒或者其他生物吃掉了这些细菌。

1915年，他发表了这个研究结果，但并没有引起什么关注。

1917年，法国科学家Félix d′Hérelle也观察到了这些能够杀死细菌的神秘物质，他观察到了一些生命体在细菌培养基上通过杀死细菌形成了一些“透明斑”，于是他把这些生命体命名为“bacteriophage”，并开始利用噬菌体治疗人体细菌感染，取得了很大的成功。

他也多次获得诺贝尔奖提名，只是遗憾的是最终未能获奖。

接下来的20年是噬菌体研究的第一个小高潮，研究人员和临床医生迅速投入噬菌体治疗细菌感染的研究之中。在那个抗生素比黄金还珍贵的时代，噬菌体作为抗菌治疗药物被普遍使用。

噬菌体（如这个计算机模拟的噬菌体）可以以抗生素有时无法清除的方式清除感染。

（图片来源：https://www.popsci.com/health/antibiotic-resistance-phage-therapy/）

**在抗生素时代，噬菌体因特异性而应用受限。**因为要杀死特定的靶标微生物，就需要特定的噬菌体，就相当于说一把钥匙开一把锁，如果没有找到合适的噬菌体，就很难治疗相应的细菌感染，寻找合适噬菌体耗时、成本高导致噬菌体治疗方案逐渐被忽视。

随着抗生素耐药问题日益严重，噬菌体又重新受到关注。

最为轰动的一个案例是2020年美国加州大学Tom Patterson教授在埃及旅游的过程中不幸感染“超级细菌”鲍曼不动杆菌，所有药物都无法控制严重的全身感染，他的妻子Steffanie Strathdee是加州大学圣迭戈全球健康研究所所长兼传染病流行病专家，利用细菌的“天敌”噬菌体成功治好了丈夫的感染，这一案例推动了噬菌体疗法的发展。

为了更广泛应用，逐渐工程化的噬菌体

正如我们先前讲的那样，噬菌体的特异性是一把双刃剑，在保证噬菌体宿主专一性的同时，也限制了噬菌体的宿主范围。那么，是否能够通过人工设计，赋予噬菌体识别不同类型宿主的能力？

如果能够实现，我们就可以使得噬菌体指哪打哪！

令人兴奋的是，现在我们已经部分掌握了这一技术。科学家们将这种经过改造的噬菌体称为“工程化噬菌体”。

科学家们在噬菌体上进行基因改造，使得构造出来的工程化噬菌体拥有更多样的作用，比如改变噬菌体的宿主范围，或者是增强了它的抗菌作用，就好比给了噬菌体一把更称手的武器，使其能够更好地针对细菌进行杀灭。

我所在的中国科学院微生物研究所，就专门成立了病原菌耐药及噬菌体防治研究组，来从事这一方向的研究。

**我带领的团队专注于病原菌的耐药性及噬菌体防治，研究耐药机制、新的耐药基因及其传播，旨在为控制细菌耐药性提供理论基础。**同时，探索能消灭多重耐药菌的噬菌体，揭示其与病原菌的相互作用，以寻找新的防治策略。

**吴林寰团队则致力于微生物基因组数据的挖掘与利用，旨在提升微生物资源的开发效率，助力合成生物学的发展。**为了解决细菌耐药的问题，两个课题组一拍即合，利用合成生物学的策略改造噬菌体，使噬菌体可以针对不同的细菌进行杀灭。

**噬菌体治疗是抗击细菌耐药性的一个新方向。**在这个过程中，受体结合蛋白（RBP）起着关键作用。你可以把它想象成噬菌体的“门钥匙”，它位于噬菌体的尾部，像抗体一样识别并结合细菌表面的受体，这是噬菌体成功感染细菌的第一步，也是至关重要的一步。

为了应对耐药问题，我们的科研团队从不同地区的污水样本中分离出114种噬菌体，并测试它们对238株肺炎克雷伯菌的裂解效果。通过研究这些噬菌体的宿主范围和基因组，我们找到了针对不同类型肺炎克雷伯菌的受体结合蛋白，就好比我们建立了一个“武器库”，可以针对不同的细菌选择合适的武器。

**不过，噬菌体种类繁多，没有一个完善的标准来评估它们。**为了解决这个问题，科研人员巧妙地选择了一种噬菌体作为通用底盘，让它可以携带针对不同病原菌的受体结合蛋白，对其进行杀灭。

经过测试和实验验证，表明这样的工程化噬菌体的宿主范围与其受体结合蛋白一致，并且还表现出了裂解临床菌株的能力。这样，我们的科研人员就可以实现针对不同病原菌的工程化噬菌体定制，从而实施精准杀灭。

**比如定制化的药物传递系统，**研究人员可以让工程化噬菌体携带抗生素或其他药物，并对特定细菌进行靶向释放。例如，噬菌体被设计用来携带抗生素并准确靶向到耐药细菌的感染灶，在合适的时间和地点释放药物。这种方法能够极大地降低药物的副作用，提高相应的治疗效果。

再如环境监测与生物传感器。工程化噬菌体可以被改造为能够在特定细菌生存的环境中发光或改变颜色。通过将这类噬菌体添加到水样中，如果水中存在特定细菌，噬菌体便会感染并裂解这些细菌，从而在水样中产生可视化的信号（如发光或颜色变化），用于快速检测水质的细菌污染。这在公共健康和环境监测中具有重要应用价值。

结语

我们团队开发的新方法简化了合成噬菌体疗法的开发流程，提供了一个标准化的平台，帮助研究人员快速设计出适合特定细菌的噬菌体。**这意味着未来我们可以更加高效、精准地应对各种耐药细菌。**此外，这种标准化的平台还有助于规范监管流程，确保安全性和有效性，从而为噬菌体疗法的推广应用铺平道路。

接下来，我们团队会对世界范围内流行的各种病原菌进行流行病学的调查和分析，归纳和总结各个地区的病原菌的流行情况，同时评估病原菌的发展趋势，为精准噬菌体疗法的拓展提供有效信息。由于细菌对于噬菌体也会做出相应的反击，抵抗噬菌体的杀伤，因此，我们将通过合理设计和改造，使得噬菌体底盘更加安全高效，并且使其携带更加强大的武器去治疗病原菌所带来的感染。

来源: 中国科普博览

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