头孢的来源：微生物中的“友军”

17世纪，列文虎克通过自制的显微镜第一次观察到细菌。而后，路易斯·巴斯德和罗伯特·科赫相继从各种发病动植物中分离出来了不同病原微生物。

路易斯·巴斯德 罗伯特·科赫

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但问题是，该怎样去消灭这些致病微生物呢？

抗生素便应运而生，它的战术是：以夷制夷，用微生物的武器对付微生物！这种物质由具药用价值的微生物分泌，能破坏或减缓另一类病原微生物的生长。从青霉素、链霉素的“横空问世”发展至今，抗生素已组成一个庞大的药物门类，其中最重要、应用最广泛的抗生素之一，便是我们耳熟能详的头孢。

头孢的历史：从一条河中“修炼出关”

于1940年代，意大利许多城市因为卫生条件落后而发生了伤寒流行，但卡利亚里有一个地区，虽然人们在一个排污的河流中游泳并吃河里的生鱼，却少有生病者。意大利卡利亚里大学的医学教授Giuseppe Brotzu注意到了这一情况，当时他已经了解到了青霉素，并对微生物学有一定研究。于是他怀疑河中有对抗病菌的物质，很可能由河中的微生物产生。接着他用琼脂糖培养基培养河水，并得到了一种顶头孢霉菌。21年的坚守初心，终于，在1961年，Brotzu与牛津大学的Guy Newton 和Edward Abraham共同研究发现了头孢菌素C，进而成为首个可应用于临床的头孢菌素——头孢噻吩由此诞生。【1】

Giuseppe Brotzu

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小小分子竟能爆发如此大的能量来抑制细胞的生长，它究竟如何做到的？

这不得不提及细菌的细胞膜合成所需要的青霉素结合蛋白了，头孢菌素竞争性结合这种蛋白，抢走了细菌衍生所需要的原料，最终将细菌扼杀在摇篮中。

但头孢菌素初始程序未发育完好：因其结构较为简单，碳-7位侧链上都有α-氨基，这种结构导致其容易被它的天敌——β-内酰胺酶水解，对青霉素结合蛋白亲和力低，所以药物的生命值也就大打折扣。

头孢菌素分子结构 图片来源：作者绘制

于是科学家开始为这枚新型抗菌药物寻找合适武器——对其侧链进行修饰。头孢菌素正式开启了与各种具有耐药性的细菌魔高一尺，道高一丈的博弈。

“进击”的头孢一边不屈不挠地生长着，一边闭关修炼提升武力值。自第二代绵延至今的第五代，头孢菌素的稳定性逐代增强，抗菌种类也不断拓宽，渐渐演变成现今抗菌界的全能ACE。

头孢家族成员：每一代都“身怀绝技”

随着药物研究的不断深入，一个又一个头孢菌素药品依次被研发出来，逐渐形成了头孢菌素大家族。头孢菌素从青铜开始升级打怪，七十年载，历经白银、黄金、铂金，现在终于抵达钻石段位。

第一代头孢菌素代表药物主要有头孢氨苄、头孢拉定。

初出茅庐的第一代头孢菌素开局便“青铜伊始，一条烂命，就是干”，它对革兰阳性菌作用比后面三代头孢菌素都要强，但仍是革兰阴性菌的手下败将，因为它有个致命的弱点——易被β-内酰胺酶水解。除此之外，它的肾毒性也最强。

第二代头孢菌素代表药物主要有头孢呋辛、头孢克洛。

白银阶段的头孢菌素拓宽了攻击范围，不但对革兰阴性菌有明显作用, 对厌氧菌也有一定作用，且对肾脏的毒性很小。但上帝为它开了一扇门，同时也为它关上了一扇窗，后三代对革兰阳性菌的抗菌性都无法与第一代抗衡，或许它也知道“鱼与熊掌不可兼得”吧。

第三代头孢菌素的主要代表药物有代表药物：头孢克肟、头孢噻肟、头孢哌酮。

此时的β-内酰胺酶对头孢菌素已成为较小的威胁，后者对革兰氏阴性菌作用强及抗菌谱更广泛，成功拿下肠杆菌类及铜绿假单胞菌这两座“城池”，对肾脏基本无毒性。但兵力有限，对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。

第四代头孢菌素药物以头孢匹罗为代表。

在第三代基础上，第四代头孢菌素稳定性没得说，许是嫌弃自身对革兰氏阴性菌攻击速度太慢，科学家便为它修建了“高速公路”，较第三代的头孢菌素提高了5~7倍。【2,3】这一次，它终于实现了对革兰阳性菌和革兰阴性菌的双重突破。

第五代头孢菌素的代表药物主要有头孢洛林，头孢吡普。

五代头孢家族的“代表” 图片来源：作者绘制

除稳定性增强，狩猎范围更广之外，钻石段位的头孢菌素还能够和青霉素结合蛋白2a——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(俗称“超级细菌”)的编码基因，有效结合，这极大程度地提升了对存在耐药性的革兰阳性球菌抗菌活性效果，是以往其他头孢菌素类药物所不具备的特性。

用药禁忌：当心友军的“反戈一击”

据最新研究调查发现，我国每年有超过7万人由于抗生素类药物滥用而导致死亡。

头孢菌素类药物期间禁酒,进而防止对循环系统功能产生消极作用,降低血压异常、心律失常等不良反应发生率。

二战时期，一天，哥本哈根丹麦制药公司的生物实验室主任Erik Jacobsen午餐时吃了一个三明治，并跟平常一样，喝了一瓶啤酒。不一会儿，他就感到不太对劲儿，恶心，头晕，头部的血管还跳得很厉害。当时他正在以身试药，检测双硫仑治疗肠道寄生虫的效果，奇怪的是，这种感觉以前没有，不喝酒没有，他的家人也没有，和他一起以身试药、喝酒的同事有！为科学献身，科学同样也给予回报。经过一系列分析和实验，最终，他发现了双硫仑反应。

双硫仑反应：这些药物通过抑制肝脏的乙醛脱氢酶，导致血液中乙醛蓄积。血液中的乙醛会致使血管扩张，血管通透性加强，血浆外渗，并反射性引起交感神经兴奋，人一兴奋，那是“面红耳赤，心跳加速”啊，以为是心动，实际上是快要猝死了！

所以，头孢配酒，说走就走！

头孢菌素类药物患者在用药期间及停药后5-7天内饮酒，因为乙醛脱氢酶被抑制后需4-5天后才能恢复，同时不要应用含乙醇的药品或用乙醇进行皮肤消毒或擦拭降温，尤其是老年人及心血管疾病患者更应如此。【4】

头孢类抗菌药物与抗酸药（如 ：奥美拉唑）同用，会减少头孢的药物吸收。

“是药三分毒”，若患者的肝或肾感染较轻，则建议口服；若全身感染严重，则采用静脉滴注，尽量不采用推注。

头孢的未来：强强联合，破敌有方

据2021年全球统计数据，第三代头孢菌素占所有头孢菌素类药物市场份额的60%，目前临床应用最广泛。

新型头孢菌素研发并没有止步，由于抗生素滥用及细菌进化导致多重耐药菌的出现，通过调查细菌的检出率间接反映细菌的耐药性，2014-2019年，全国大肠埃希菌对第三代头孢菌素耐药率由59.7%下降至51.9%，四川省比率由55.9%下降至50.2%，总体检出率仍然较高，提示细菌耐药性较强；全国肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素的耐药率由36.9%下降至31.9%，而四川省比率却由27.6%升高至28.5%，提示应加强重点区域的抗菌药物合理使用的监管及医院感染防控。据上述分析，对寻求安全有效的新型抗生素需求依然很大。【6，7】(2020-11-19)[2020-10-10].

2020年，Allecra Therapeuics开发的头孢菌素和β-内酰胺酶抑制组合exblifep(cefepime—enmetazobactam)即头孢克肟和恩美唑巴坦联合药物，其治疗复杂尿路感染的四项一期、一项二期、一项三期临床试验使得该疗法于2024年2月获得了美国食品药品监管局（FDA）的批准。

2020年，在我国开展的taniborbactam(VNRX.5133)—一种双环硼酸盐化合物，可同时抑制丝氨酸和β-内酰胺酶，联合头孢吡肟使用治疗多重耐药菌感染的I期临床试验结果表明在健康的中国志愿者中安全性与耐受性良好。【5，8】

参考文献：

【1】https://blog.sciencenet.cn/blog-28871-548363.html

【2】徐昌盛,陈国华,梁美凤. 第四代头孢菌素的作用特点及应用前景[J]. 江苏药学与临床研究,2001,9(4):6-7. DOI:10.3969/j.issn.1673-7806.2001.04.002.

【3】Hancock RE, Bellido F. Antibacterial in vitro activity of fourth generation cephalosporins. J Chemother. 1996 Feb;8 Suppl 2:31-6. PMID: 8738844.

【4】王茉莉,余翠玲,陈志慧,等. 药物致双硫仑样反应的诊治与护理[J]. 数字化用户,2017,23(36):242. DOI:10.3969/j.issn.1009-0843.2017.36.222.

【5】Wang X, Zhao C, Wang Q, Wang Z, Liang X, Zhang F, Zhang Y, Meng H, Chen H, Li S, Zhou C, Li H, Wang H. In vitro activity of the novel β-lactamase inhibitor taniborbactam (VNRX-5133), in combination with cefepime or meropenem, against MDR Gram-negative bacterial isolates from China. J Antimicrob Chemother. 2020 Jul 1;75(7):1850-1858. doi: 10.1093/jac/dkaa053. Erratum in: J Antimicrob Chemother. 2020 Jul 1;75(7):2019. doi: 10.1093/jac/dkaa132. PMID: 32154866.

【6】2014年全国细菌耐药监测报告[J].中国执业药师,2016,13(02):3-8.

【7】国家卫生计生委合理用药专家委员会, 全国细菌耐药监测网. 2019年全国细菌耐药监测报(简要版)[EB/OL].

【8】Kaye KS, Belley A, Barth P, Lahlou O, Knechtle P, Motta P, Velicitat P. Effect of Cefepime/Enmetazobactam vs Piperacillin/Tazobactam on Clinical Cure and Microbiological Eradication in Patients With Complicated Urinary Tract Infection or Acute Pyelonephritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Oct 4;328(13):1304-1314. doi: 10.1001/jama.2022.17034. PMID: 36194218; PMCID: PMC9533186.

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来源: 天生西南