作者：薛 媛 首都医科大学附属北京儿童医院

审核：邓江红 首都医科大学附属北京儿童医院 主任医师

【病情回顾】

小帅（化名）今年17岁，自2岁半起反复发热，体温最高可达40℃，持续数小时后体温自行降至正常，隔24～48小时后再次发热，每次发热持续数日至数周，发热时伴全身大关节疼痛、皮疹，多次就诊于当地医院，诊断为“幼年特发性关节炎”，相继使用非甾体类抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂（肿瘤坏死因子α抑制剂）及中药等治疗，仍反复发热。近日患儿再次出现高热，查血白细胞26×109/L，以中性粒细胞为主，行心脏彩超提示心包积液，胸部CT提示少量胸腔积液，自身抗体谱检查提示抗核抗体（ANA）1：80阳性，抗抗可溶性抗原（ENA）谱阴性，先后予广谱抗生素、甲强龙、甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子抑制剂治疗，患儿发热仍无缓解，遂完善自身炎症性疾病相关基因检测，结果提示MEFV基因存在一个杂合错义突变，该突变与家族性地中海热相关，结合患儿临床表现，诊断为家族性地中海热。

正可谓：

自幼反复高热不退，严重症状令人生畏

多种药物没有反馈，基因检测确定点位

图1 FMF患者下肢丹毒样皮疹（版权图片 不授权转载）

【疾病介绍】

家族性地中海热(familial Mediterranean fever，FMF)也称家族性阵发性多浆膜炎(familial paroxysmal polyserosis)，是一种常染色体隐性遗传病，本病1947年最早被报道，1992年第一次确认FMF的致病基因MEFV位于染色体16p13.3，是目前研究时间最长的自身炎症性疾病。该基因编码一个由781个氨基酸组成的蛋白质，这种蛋白质产物被称为“pyrin”，参与调节体内炎症反应。并发现该基因有3种突变类型，85%的携带者染色体中发现了这3种突变中的一种，基因突变导致全身炎症反应的发生。这一发现于1997年9月报告后，一度成为在耶路撒冷举行的FMF国际会议的亮点。

本病主要表现为反复发作性的发热和浆膜炎，部分患者首发表现可为淀粉样变。约20%的患者2岁前首次发病，90%在20岁前发病，目前我国尚缺乏大量的流行病学调查数据。

【临床特征】

本病分为2种不同亚型，两型之间的临床表现存在差异。

（1）1型家族性地中海热：本型以反复发作性炎性及浆膜炎为特征，常见临床表现为发热、腹痛、浆膜炎等。①周期性反复发热：剧烈运动、寒冷、感染等可诱发，常持续1～3天后自行缓解；②腹痛：常在24～48小时后自行缓解；③关节肿痛：常累及下肢大关节，如髋关节、膝关节；④皮疹：典型皮疹为丹毒样红斑，常累及下肢；⑤胸膜炎、心包炎等。

图2 FMF患者下肢丹毒样皮疹（版权图片 不授权转载）

（2）2型家族性地中海热：本型患者常以淀粉样变起病，可表现为持续大量的蛋白尿、心肌损伤、肝功能损害等，活检及基因检测有助于明确诊断。

【诊断】

目前成人应用最普遍的标准是Tel Hashomer标准，即满足以下2项主要标准或者1项主要标准加2项次要标准即可诊断。

主要标准包括反复发热伴浆膜炎、继发性淀粉样变和秋水仙碱治疗有效。

次要标准为单纯反复发热、丹毒样红斑和家族性地中海热的家族史。

Yalqinkaya等提出并验证了适用于儿童的诊断标准，即符合以下5项标准中的2项：发热(腋下温度＞38℃，持续6～72小时，发作3次以上)、腹痛、咽痛或滑膜炎(以上表现均应持续6～72小时，发作3次以上)及家族性地中海热家族史。

基因检测可以确定与发生家族性地中海热相关的突变基因的存在，但目前仅70%～80%的家族性地中海热患儿被发现存在基因突变，因此，临床医生的判断对避免误诊、漏诊至关重要。

图3 版权图片 不授权转载

【诊断鉴别】

家族性地中海热需要与幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、急腹症、IgG4相关疾病等疾病相鉴别。

【治疗】

秋水仙碱是家族性地中海热的一线用药，使用剂量需根据患者的发热频率及病情程度决定；沙利度胺、柳氮磺吡啶、白介素-1受体拮抗剂及肿瘤坏死因子α抑制剂为二线用药，非甾体类抗炎药可作为发热和抗炎时的辅助用药。如不能耐受秋水仙碱的不良反应或对秋水仙碱抵抗（即治疗后反应不佳），可使用白介素-1受体拮抗剂，如卡那单抗、阿那白滞素、列洛西普。需注意，糖皮质激素对改善本病症状及预后无明显作用。

【预后】

患者可因反复的炎症发作导致肠道梗阻、输卵管不通（并发不孕）等，远期的淀粉样变性可导致慢性肾衰、心肌损害等。秋水仙碱及新的抗炎症药物的推广使用已使家族性地中海热的预后较过去有了较大改观。确诊后，患儿必须终生服药，正规治疗可使发作减少60%左右，但仍有5%～10%的患者治疗无效。及时确诊、早期治疗对改善患者预后极为重要。

参考文献

[1]Primary Immunodeficiency Diseases - Definition, Diagnosis, and Management（第2版）.

[2]中华医学会儿科学分会风湿病学组,中国医师协会风湿免疫科医师分会儿科学组,海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会儿童学组,等.儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(3):161-172.

[3]Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology（第10版）.

来源: 中华医学会

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