作者：高凤乔 首都医科大学附属北京儿童医院 医学博士

审核：李彩凤 首都医科大学附属北京儿童医院 主任医师

本该快乐的童年，却饱受病痛折磨！

小乐（化名）是一名8岁女童，本该在学校快乐学习的童年，却奔波在医院里反复就医，一切都是因为她生后2天就开始出现全身荨麻疹，还伴有低热，体温在37.5℃左右，反复发作，每周1次。医生考虑是“皮炎”，用了许多外涂的药膏，却不见效。2岁以后小乐除了皮疹、发热，还间断出现双侧膝关节疼痛，发作时走路都受到影响。最终小乐一家来到北京儿童医院风湿科，经过检查，小乐血常规提示白细胞显著升高，以中性粒细胞为主；炎症指标C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）升高；纯音测听提示左耳听力有下降；磁共振成像（MRI）提示肝脾增大，双髋关节、双膝关节积液。基因检测提示NLRP3基因突变。结合小乐的临床表现、体格检查及辅助检查，诊断NLRP3相关自身炎症性疾病。

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给予糖皮质激素、非甾体抗炎药及生物制剂等药物治疗后，小乐的皮疹和发热再没有反复，关节不痛了，听力损害也恢复了，重新回到了快乐的学校生活之中。

NLRP3相关自身炎症性疾病已纳入罕见病目录

NLRP3相关自身炎症性疾病（NLRP3-associated systemic autoinflammatory disease， NLRP3-AID）又名冷吡啉（冷炎素）相关周期性综合征（cryopyrin associated periodic syndrome，CAPS），是一组由编码cryopyrin的基因NLRP3功能获得性突变引起炎症小体活化的自身炎症性疾病，可造成全身反复发作的多系统炎症，主要表现为发热、关节痛及荨麻疹。国外数据显示，该病发病率为1例/100万人，患病率为0.34～5.5例/100万人，我国目前尚无该病发病率相关研究。2023年9月国家卫生健康委发布的《第二批罕见病目录》已将此病纳入其中。

临床表现有轻有重，复杂多样，需谨慎识别！

NLRP3相关自身炎症性疾病作为一组疾病，根据临床表现轻重可分为以下三型。

1.轻型：家族性寒冷性自身炎症综合征（familial cold autoinflammatory syndrome，FCAS），以生后6个月内起病多见，临床症状表现为接触寒冷环境后数小时内出现发热、皮疹（红色斑疹、荨麻疹样皮损）、关节痛，通常在12～24小时内自行缓解，反复发作，持续终生。发热期间可伴有寒战、头痛、肌肉酸痛和结膜炎。一般不危及生命，很少遗留肾脏淀粉样变性。

2.中型：Muckle-Wells综合征（Muckle-Wells syndrome，MWS）,婴幼儿期起病，可在没有寒冷环境诱因情况下发作，同样表现为发热、皮疹、关节痛，可伴有结膜炎，每次发作持续时间在24～72小时。至青少年期，出现进行性感音神经性耳聋。成年期可继发系统性淀粉样变性，引发肾脏损害，出现蛋白尿、肾功能异常等，预后不佳。

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3.重型：慢性婴儿神经皮肤关节（chronic infantile neurological cutaneous articular syndrome，CINCA）综合征/新生儿起病的多系统炎症性疾病（neonatal-onset-multisystem inflammatory disease，NOMID），出生后即可发病，驰张热持续至少2周是该病的特点，皮疹、关节炎和神经系统症状是典型三联征。严重者可出现关节骨骼畸形、癫痫、短暂偏瘫、慢性脑膜炎、脑积水等，随着病程延长可有智力下降、进行性视力下降及进行性感音神经性耳聋，造成严重后遗症。症状典型者还可表现为前囟闭合延迟、巨颅畸形、额部膨出、塌鼻的特殊面容，伴有身材矮小和声音嘶哑。

如果考虑NLRP3-AID，应做哪些辅助检查呢？

1.血常规：白细胞、中性粒、血小板计数增多。

2.炎症指标：CRP、ESR等急相反应物水平升高。

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3.自身抗体阴性。

4.慢性脑膜炎脑脊液检查：颅内压升高、多型核白细胞计数增多、蛋白质定量升高。

5.荨麻疹皮疹病理：血管周围有明显的中性粒细胞浸润。

6.骨骼受累者长骨X线片：显示骨骺病变。

7.神经系统受累者头颅影像学检查：显示脑室扩张、硬膜下积液和脑萎缩。

早期识别、早期诊断、尽早治疗、长期随诊是改善预后的关键！

对于反复出现不明原因发热和/或荨麻疹皮疹的患儿，尤其是有阳性家族史的患儿，应怀疑NLRP3-AID的诊断。基因检测是一种有价值的辅助检查手段，但50%的患儿缺乏NLRP3基因突变的证据，因此NLRP3-AID的诊断主要依据临床表现。

预后取决于早期诊断和治疗。如果早期治疗，大多数NLRP3-AID特异性症状是可逆的。因此，对NLRP3-AID患者进行早期积极的治疗，通过控制炎症来抑制持续的自身炎症状态，改善功能，避免终末器官损伤至关重要。目前可选的治疗药物包括传统药物（非甾体抗炎药、糖皮质激素等）和靶向药物[靶向白细胞介素-1（IL-1）抑制剂]，如何早期快速控制炎症、降低致残率和致死率依赖于不同药物的合理、规范联合使用，采取个体化治疗，可参考2021年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）及美国风湿病学会（ACR）《IL-1介导的自身炎症性疾病诊疗指南》及2022年中国《儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识》。

NLRP3-AID患者需要进行长期监测，应在风湿科专科门诊进行长期随访，同时需要眼科、耳鼻喉科、神经科、骨科等多学科团队协作，根据疾病活动和严重程度进行定期监测，以便及时调整治疗方案，预防并发症的发生。

通过早期识别、早期诊断、早期治疗和长期随诊，我们才能改善NLRP3-AID患者预后，令罕见病患儿茁壮成长，快乐生活！

参考文献

[1] 中华医学会儿科学分会风湿病学组,中国医师协会风湿免疫科医师分会儿科学组,海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会儿童学组,等.儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2022,37(3):161-172.

[2]沈敏,青玉凤,史晓飞,等中华风湿病学会.自身炎症性疾病诊断规范[J].中华内科杂志, 2021, 60(12):10

[3] KUEMMERLE-DESCHNER J B. CAPS--pathogenesis, presentation and treatment of an autoinflammatory disease[J]. Semin Immunopathol, 2015, 37(4):377-385.

[4] ROMANO M, ARICI Z S, PISKIN D, et al. The 2021 EULAR/American College of Rheumatology points to consider for diagnosis, management and monitoring of the interleukin-1 mediated autoinflammatory diseases: cryopyrin-associated periodic syndromes, tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome, mevalonate kinase deficiency, and deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist［J］. Ann Rheum Dis, 2022, 81: 907-921.

来源: 中华医学会

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