导读

近日，韩国科学技术院（KAIST）Sukbok Chang课题组报道了一种通用的铁与手性烯胺双重催化醛的对映选择性α-酰胺化反应（amidation）（高达>99:1 er）。基于实验和计算研究，作者提出了一种新型的反应机理，其中可见光促进LMCT（配体至金属的电荷转移）生成的[Fe(II)Cl3−]能够有效地活化二噁唑酮并生成铁-酰基类氮宾（iron-acylnitrenoid）自由基，其可插入手性烯胺中间体中。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c07884

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

手性α-酰胺醛（amido aldehydes）是一类生物相关分子的关键结构单元（Scheme 1a）。同时，α-酰胺醛也是合成各种含氨基砌块的有价值的前体，包括非天然氨基酸、α-氨基酮或β-氨基醇。目前，化学家们已开发几种合成手性α-酰胺醛的方法（Scheme 1b）。当采用α-氨基酸或β-氨基醇作为手性前体时，传统的还原或氧化方法是有效的。同时，化学家们还开发了一些过渡金属催化的不对称烯烃转化，如铑催化α-甲酰基烯酰胺氢化和烯酰胺加氢甲酰化反应。2002年，List课题组（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5656.）和Jørgensen课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1790.）分别报道了使用偶氮二羧酸盐作为氨基源，实现了脯氨酸催化醛对映选择性α-胺化的开创性实例。2013年，MacMillan课题组（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11521.）开发了一种基于有机催化光氧化还原的方法，可生成与手性烯胺反应的N-中心自由基。然而，该过程采用了一种特定的氨基源，其含有光不稳定二硝基苯磺酰氧基（ODNs）基团。Sukbok Chang课题组假设，金属催化二噁唑酮的活化可生成开壳金属-类氮宾化合物，其可与烯胺的反应性协同结合，从而实现醛的不对称α-酰胺化（Scheme 1c）。近日，韩国科学技术院Sukbok Chang课题组报道了一种新型的有机-铁双重催化策略，实现了可见光促进的醛与二噁唑酮的不对称α-酰胺化反应，具有优异的非对映选择性和对映选择性（Scheme 1d）。其中，铁配合物的配体到金属电荷转移（LMCT）对于生成类氮宾中间体至关重要。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

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首先，作者以3-苯基丙醛1与3-苯基-1,4,2-二噁唑-5-酮2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以(S)-VI（20 mol %）作为有机催化剂，FeCl3（5 mol %）作为金属催化剂，TBACl（10 mol %）作为添加剂，440 nm照射下，在CH3CN/Et2O（1:1）混合溶剂中-10 oC反应8 h，可以76%的收率得到产物(S)-3，er > 99:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对醛和二噁唑酮底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列含有不同电性取代的芳基和杂环取代的脂肪醛，均可顺利进行反应，获得相应的产物3-17，收率为45-80%，er为92:8->99:1。其次，一系列直链或支链烷基取代的脂肪醛，也是合适的底物，获得相应的产物18-30，收率为44-78%，er为96:4->99:1。此外，一系列（杂）芳基二噁唑酮和烷基取代的二噁唑酮，也能够顺利进行反应，获得相应的产物31-39，收率为62-80%，er为96:4->99:1。值得注意的是，一系列活性的基团（如卤素、烷氧羰基、甲酰基、烯基、炔基等）均与体系兼容，进一步证明了反应具有出色的官能团兼容性。同时，以化合物41和1为底物，在上述的标准条件以及随后的氧化条件下，可以两步44%的总收率得到那格列奈（Nateglinide，43），这是一种治疗糖尿病的药物。然后，通过进一步的脱保护后，43可转化为氨基酸D-苯丙氨酸（44），收率为70%，er为98:2。值得注意的是，该过程无需进行色谱的分离。

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紧接着，该策略还可用于一些生物相关分子的后期衍生化，如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）、奥沙普秦（Oxaprozin）、油酸（Oleic acid）、麦考酚酸（Mycophenolic acid）、石胆酸（Lithocholic acid）、D-α-生育酚琥珀酸酯（D-α-Tocopherol succinate）和艾地苯醌（Idebenone），获得相应的衍生物45-51，收率为33-63%，er为92:8-99:1（Scheme 3）。

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此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 4）。首先，UV-Vis结果发现，FeCl3溶液在312 nm和360 nm附近显示出特征峰，对应于FeCl4−，可能是由FeCl3前体通过与CH3CN中FeCl2+的平衡产生的。添加TBACl添加剂后，无论是否存在二噁唑酮2，FeCl4−的这些峰的强度都会增加（Scheme 4a）。DFT研究结果表明，尽管FeCl4−是在标准条件下原位形成的，但FeCl4−与二噁唑啉酮的直接结合导致其活化是具有挑战性的。或者，FeCl4−的LMCT在光照下会产生FeCl3−，并且该物种将在结合时负责二噁唑酮的活化。控制实验结果表明，FeCl3−是通过FeCl4−的LMCT形成的，在上述的反应条件下，FeCl3−主要活化二噁唑酮（Scheme 4b）。进一步的DFT计算结果表明，二噁唑酮2中的N−O键断裂非常容易被FeCl3−破坏，随后释放CO2也很容易。生成的铁-类氮宾D是放热的。同时，铁-类氮宾D是高自旋的Fe(III)-亚氨基自由基（Scheme 4c）。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了两种合理C-N键的形成的过程（Scheme 5）。在Path a中，烯胺加成到亚胺基（imidyl）自由基上，然后进行氧化1e转移（SET）。在Path b中，烯胺的氧化SET，称为单占据分子轨道（SOMO）活化，以及亚胺基自由基和碳自由基（carboradical）之间的自由基偶联（Scheme 5a）。同时，相关的自由基钟实验结果表明，虽然C-N形成的两种途径都是合理的，但烯胺直接加成到亚胺基（imidyl）自由基的过程更占主导地位（Scheme 5b）。其次，环化对照实验结果也进一步支持了烯胺加成途径更为合理，但也不能完全排除SOMO过程（Scheme 5c）。

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总结

韩国科学技术院Sukbok Chang课题组报道了一种铁与有机小分子双重催化醛的对映选择性α-酰胺化反应（高达>99:1 er）。机理研究表明，通过可见光促进的LMCT原位生成的[Fe(II)Cl3−]能够有效地活化二噁唑酮，并生成了铁-酰基类氮宾自由基，随后插入手性烯胺中间体。鉴于其出色的不对称诱导作用，这种方便的醛不对称α-酰胺化反应将具有广泛的合成应用。

来源: 化学加