有很多疾病，是病毒感染人体造成的，比如流感等等，为了更好地战胜这些疾病，我们就得好好了解那些引起疾病的病毒。

那么问题来了，病毒体型太小太小，看不见摸不着，还可能感染研究者，那么我们该怎么做才能安全、方便地研究病毒呢？对此，研究者们想出了很多好办法，下面咱们就简单聊聊。

看见病毒真身，要靠“电”

我们听见声音是因为声波，看见物体是因为光波，人类视觉只能够感知到的光被称为可见光，波长一般在 400～760 纳米，因此，根据这个数据计算出：光学显微镜做得再精密，也超不过 200 纳米的分辨率，可以看见细菌的样子，却无法捕捉到病毒的踪迹。

光学显微镜的透镜原理，是光的波粒二象性原理，1905 年，爱因斯坦提出光同时具有波和粒子的双重性质。1924 年，德布罗意提出“物质波”概念，认为一切物质都具有波粒二象性，电子也会具有干涉和衍射等波动现象，这被后来的电子衍射试验所证实。

简而言之，光能做的电子也能做到，光做不到的电子能做到吗？电子，原子核外带负电荷的微小粒子，这个自带“电”的光环，让人们可以应用电磁场来给电子加速，高速的电子使得其波长大大缩短，如同光学显微镜中光聚焦的原理，将高速的电子束聚焦，从而实现提高分辨率的效果。

电子显微镜模型图。图书《流感病毒 躲也躲不过的敌人》

1931 年，厄恩斯特·卢斯卡（Erst Ruska）和马克斯·克诺尔（Max Knoll ）研制了第一台透视电子显微镜；1934 年，分辨率提高到了50 纳米；1939 年，高分辨率电子显微镜的分辨率已经达到了 3 纳米；1978 年，扫描隧道显微镜的分辨率可达0.01 纳米，最小分辨的两点间距离为原子直径的 1/10，电子又回归到了原子的身边。

高分辨显微技术的发展，已经让人类不仅仅看到了病毒，还看到了病毒的蛋白质，以及病毒的核酸，看得从外到内通通透透，极速的电子赋予了人类“慧眼”，在生命的微观尺度上，解决了“形”的问题。

病毒遗传信息，如何获得？

人类要开展生命科学研究，只是“看见”是远远不够的，要深入了解生命的本质，把遗传信息作为突破口是一个不错的选择。新的问题又出现了，如果要获取细胞或者病毒的核酸，仍采用洗涮绷带式的提取方法，就要培养和消耗大量的生物材料，有没有什么办法可以直接复制和扩增所需的目标片段 DNA，直接在分子水平上开展工作呢?

由“大”变“小”易，由“少”变“多”难，如果按照 A、T、G、C 的化学性质，一个一个合成后链接而成，将是一项成本高昂而又费时费力的工程。DNA 的半保留复制是生物演化和传代的重要途径，双链 DNA 在多种酶的作用下可以变性解旋成单链，在 DNA 聚合酶的参与下，根据碱基互补配对原则复制成同样的两分子拷贝。

DNA“密码子” 图书《流感病毒 躲也躲不过的敌人》

据此，将 DNA 的双螺旋结构打开，形成两条互补的单链 DNA，在某种核酸聚合酶作用下，以解旋的单链 DNA 为模板，遵循四类碱基配对的原则，合成新的互补 DNA 单链，并将此反应以对数级增长反复进行，最终实现“流水线”式的自动化装配体系。这个基本原理就是：聚合酶链反应（PCR）。

犹如在烟波浩渺的碱基海洋中，发现了生命密码的指南和航标，PCR 技术为核酸分子获取和应用开辟了航道。

研究病原体，安全必不可少

病原微生物是指可以侵犯人体，引起感染甚至传染病的微生物，也称为病原体。病原体中，以细菌和病毒的危害性最大。病原体在宿主中进行生长繁殖、释放毒性物质等引起机体不同程度的病理变化，这一过程称为感染，严重时甚至会导致机体死亡。

人类可以通过遗传信息研究病毒，也可以通过蛋白质结构功能研究病毒，万变不离其宗，最终还是要研究活的病毒，这可是一项危险的事业。20 世纪 40 年代，世界各国实验室感染问题渐渐为人们所重视，20 世纪 80 年代，世界卫生组织（WHO）将全球的生物安全实验室分为四级。

我国对病原微生物危害程度的划分准则由一级至四级逐渐下降（而世界卫生组织及国外病原微生物危害程度的划分准则由一级至四级逐渐上升）:

第一类病原微生物，是指能够引起人类或者动物非常严重疾病的微生物，以及我国尚未发现或者已经宣布消灭的微生物。

第二类病原微生物，是指能够引起人类或者动物严重疾病，比较容易直接或者间接在人与人、动物与人、动物与动物间传播的微生物。

第三类病原微生物，是指能够引起人类或者动物疾病，但一般情况下对人、动物或者环境不构成严重危害，传播风险有限，实验室感染后很少引起严重疾病，并且具备有效治疗和预防措施的微生物。

第四类病原微生物，是指在通常情况下不会引起人类或者动物疾病的微生物。

P4实验室构造示意图。来源：图书《流感病毒 躲也躲不过的敌人》

而生物安全实验室，是通过防护屏障和管理措施，能够避免或控制被操作的有害生物因子危害，达到生物安全要求的生物实验室和动物实验室。实验室生物安全防护水平（Biosafety Level，BSL;或 Protection，P）分为一级、二级、三级和四级，一级防护水平最低，四级防护水平最高，这与国际对病原微生物定级一致，而与我国对病原微生物定级正好反过来。

生物安全防护水平为一级的实验室（P1）：适用于操作在通常情况下不会引起人类或者动物疾病的微生物，即世界卫生组织划定危险等级一级的微生物（四类病原微生物，如麻疹病毒、腮腺炎病毒等）。

生物安全防护水平为二级的实验室（P2）：适用于操作能够引起人类或者动物疾病，但一般情况下对人、动物或者环境不构成严重危害，传播风险有限，实验室感染后很少引起严重疾病，并且具备有效治疗和预防措施的微生物，即世界卫生组织划定危险等级二级的微生物（三类病原微生物，如金黄色葡萄球菌、乙型肝炎病毒等）。

生物安全防护水平为三级的实验室（P3）：适用于操作能够引起人类或者动物严重疾病，比较容易直接或者间接在人与人、动物与人、动物与动物间传播的微生物，即世界卫生组织划定危险等级三级的微生物（二类病原微生物，如霍乱弧菌、狂犬病毒等）。

生物安全防护水平为四级的实验室（P4）：适用于操作能够引起人类或者动物非常严重疾病的微生物，以及我国尚未发现或者已经宣布消灭的微生物，即世界卫生组织划定危险等级四级的微生物（一类病原微生物，如埃博拉病毒、尼帕病毒等）。

“工欲善其事，必先利其器”。电子显微镜呈现出了病毒的原形，照片中记录了几乎所有已知病毒的形态和大小;PCR 技术获取了充足的生物背景，数据里存储了能够分离检测到的各型各种病毒核酸序列;生物安全实验室提供了防护病毒感染条件的平台，人类已经拥有和升级了所有安全防护等级下的设施保障。“今日长缨在手，何时缚住苍龙。”

作者

高福，中国科学院院士，中华医学会副会长，中国疾病预防控制中心主任

刘欢，中国科学院武汉病毒研究所副研究员，中国科普作家协会会员

来源丨图书《流感病毒 躲也躲不过的敌人》

来源: 科普中国新媒体

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