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学科新知聚焦业内权威专家，从学科发展的高度全面梳理、深入解读肿瘤医学各领域的国内外研究现状与进展，为医护以及科研人员立体勾勒恶性肿瘤领域的最新研究进展，赋能临床科研和学术推广，为医学研究者搭建一个共享知识、交流经验的平台，推动肿瘤医学领域的国际化合作与发展。

本期学科新知分享的是重庆医科大学附属第一医院王利教授对自体造血干细胞移植（auto-HSCT）序贯CAR-T细胞治疗在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的临床实践以及未来展望的精彩解读。

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DLBCL治疗中的“利器”

弥漫性大B细胞淋巴瘤是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占全部非霍奇金淋巴瘤的25%～50%。DLBCL临床异质性大，2016年WHO分类共列出19种大B细胞淋巴瘤亚型，不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应[1]。R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱/长春地辛+泼尼松）是目前治疗DLBCL的标准方案，然而仍有30%~40%的患者经过初次治疗后出现复发或发展成难治型[2]。

根据临床治疗结果将耐药复发大致分成3型：（1）初始治疗时即表现为药物抵抗（EMDR）。这种类型叫原发基因抵抗，与基因异常表达及循环易位有关。（2）获得性EMDR是化疗后发展而来，EMDR性亚克隆细胞的出现导致了利妥昔单抗及蒽环类药物为基础的化疗失败。（3）肿瘤微环境黏附介导药物抵抗，是由于DLBCL的淋巴瘤细胞与正常间质细胞相互作用而产生[2]。

对于复发难治性DLBCL的患者，可选择挽救化疗、造血干细胞移植、新药治疗、免疫治疗。挽救化疗的目的是在干细胞移植治疗之前最大限度地减少瘤细胞[3]。挽救化疗方案包括R-DHAP方案（利妥昔单抗+地塞米松+大剂量阿糖胞苷+顺铂），R-GDP方案（利妥昔单抗+吉西他滨+顺铂+地塞米松）或R-ICE方案（利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）等[2]。依照PARMA研究，auto-HSCT相比于传统挽救化疗，具有更好的5年生存率，在二线治疗中具有极大优势[4]。三线挽救化疗后应用auto-HSCT较未做移植的患者也会获得较长的生存期[5]。在指南中也推荐auto-HSCT用于部分侵袭性淋巴瘤亚型的一线巩固治疗和复发/难治性淋巴瘤的挽救性治疗[6，7]。整体治疗流程包括干细胞动员及采集、移植前预处理、干细胞回输、合并症管理、植入情况评估。此外，在行auto-HSCT前，需要对患者进行移植前诱导及疗效评估。目前造血干细胞动员方案主要包括：化疗联合细胞因子方案、单独应用细胞因子方案和含趋化因子受体CXCR4拮抗剂动员方案[8]。

然而，高龄、基础疾病较多者并不适用此方法，新药或者免疫治疗则成为这类患者的优选方案。在新药的探索中，关于利妥昔单抗联合苯达莫司汀（RB）治疗的回顾性分析显示其在高龄及基础疾病较多患者中有效率较高，相关毒性可控。有关来那度胺的回顾性研究中，显示其在非生发中心型（non-GCB）中CR率32%，PR率33%。且其不良反应少并可控[2]。来那度胺联合化疗（R-ICE方案），在治疗2个周期后，评价CR率60%，PR率13%[2]。基于NP30179的研究结果，格非妥单抗（CD20×CD3双特异性抗体）可早期实现较高的完全缓解率，中位随访18.2个月，独立评审委员会评估CR率（最佳整体缓解[BOR]）为40%，客观缓解率（ORR）为52%，多数患者（68%）仍维持CR，中位CR持续时间（DoCR）为26.9个月，不论患者何时达到CR，18个月时约70%患者处于缓解状态，18个月的总生存（OS）率为41%[9]。维泊妥珠单抗作为一种靶向CD79b的抗体偶联药物，在DLBCL的治疗领域也开启了新的篇章，Pola-R-CHP（维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）方案将2年无进展生存率提升至76.7%，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低27%，且足疗程治疗比例更高，发生致剂量降低的不良事件更少[10]。

在免疫治疗方面，除传统的免疫检查点抑制剂外，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）的出现打开了肿瘤治疗的新的大门。简言之，CAR-T治疗即是通过基因工程技术，人为地在正常T细胞中嵌合特定抗原受体（CAR），使得T细胞行使特异的杀伤功能。CAR分子包括三个主要部分：胞外域、跨膜域和胞内域。胞外结构域：负责结合靶抗原和靶细胞；跨膜结构域：将CAR锚定在免疫细胞上；稳定CAR结构；与其他膜蛋白结合；胞内结构域：指CD3和（或）其他T细胞激活所需的共刺激信号因子，主要负责激活免疫细胞。

CAR-T细胞疗法是基于患者自身免疫系统的个性化治疗方式，每例治疗都是针对个体定制，开创了精准医疗的新时代。在复发难治性DLBCL中，CAR-T细胞治疗的出现是一个里程碑事件，其在淋巴瘤治疗体系中发挥了重大的作用，尤其是B细胞淋巴瘤的治疗效果再上一个台阶。CAR-T细胞疗法的有效率可高达52%~82%，完全缓解率可达40%~54%。然而，在临床应用中，一些身体有大包块、病情进展迅速的患者采用CAR-T治疗后的效果并不尽如人意。对于累及中枢、睾丸、乳腺等免疫豁免器官的淋巴瘤，一旦复发难治使用CAR-T治疗效果十分有限。整体来看，单用CAR-T治疗也仅能让40%~50%难治、复发的淋巴瘤患者得到缓解。

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自体造血干细胞移植与CAR-T的“合奏曲”

此项由中国学者全球新创的疗法相关的开创性临床研究的疗效结果于2021年8月在全球血液学核心期刊《移植与细胞治疗》中发表。淋巴瘤具有介于白血病和实体瘤之间的特征，其复杂的肿瘤免疫抑制微环境（TME）会限制CAR-T功能，而输注CAR-T细胞之前进行强预处理清淋方案可破坏TME，能够有效增强CAR-T细胞的功能和增殖。在auto-HSCT的强预处理方案后，免疫抑制性TME会降低，使得肿瘤负荷明显下降。在造血重建期间给予CAR-T细胞治疗，可以根除移植后的残余疾病，从而降低复发率。

随后，中国学者也在全球首次提出自体造血干细胞移植联合CAR-T能够使疾病处于进展期和有中枢侵犯的患者获得长期治愈的可能。研究结果发表在国际权威杂志《血液肿瘤》中，获得国内外同行的一致认可，引发广泛关注，并在多家著名的血液病中心得以证实其疗效及安全性。因此，对于高危的复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤，或者是有中枢、卵巢、睾丸等特殊部位侵犯，以及有高危遗传因素的淋巴瘤患者，采用自体移植联合CAR-T的治疗方式则会取得更好的疗效。

2021年美国血液学年会一项关于伴有不良预后的TP53突变高危复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者进行单独CAR-T治疗或联合ASCT治疗的研究显示，伴TP53突变的单纯CAR-T治疗组患者估计24个月的无进展生存率和OS率为48.4%和56.3%，而CAR-T联合ASCT治疗组患者的无进展生存率与OS率分别提升至77.5%和89.3%，生存率得到了显著提高。在2022年ASCO年会上，一项关于auto-HSCT联合CD30 CAR-T细胞输注在复发难治性CD30+淋巴瘤患者中，所有患者在数据截止日期时（2022年1月31日）均保持缓解，并且仍然存活，未出现疾病复发或进展。此外，在入组时疾病稳定/进展的患者也均保持缓解。2024年EBMT年会上，一项在复发难治性中枢神经系统淋巴瘤中的研究表明采取auto-HSCT联合CAR-T细胞治疗可将患者3个月的客观缓解率和完全缓解率分别提高到84.4%和82.2%。患者的中位无进展生存期也延长到43.07个月，1年OS率和无进展生存率分别为100%和74.7%。

Auto-HSCT与CAR-T细胞的联合应用，一方面利用auto-HSCT恢复患者的免疫功能，另一方面通过CAR-T精准打击残留病灶，“双剑合璧”共同增强治疗效果。此联合治疗策略通过各自优势叠加，突破传统治疗的局限，实现更深层次的肿瘤清除。

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Auto-HSCT与CAR-T携手，中国智慧共助患者“破茧新生”

Auto-HSCT联合CAR-T治疗不仅在临床实验中取得了优异的成绩，在实际的临床应用中，Auto-HSCT联合CAR-T治疗也为淋巴瘤患者的长期生存带来希望。

重庆医科大学附属第一医院就诊的罹患复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的陈先生在进行自体造血干细胞移植续贯CAR-T细胞顺利出院。陈先生曾因“咽部新生物1月”被诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（GCB型，Ⅱ期A组，IPI 0分，低危组）。尽管在规律一线治疗4个疗程后达到完全缓解，但在继续完成后续治疗中再次出现咽喉部及颈部包块。给予二线治疗措施病情无法控制，咽喉部包块进行性增大，导致他出现吞咽困难及呼吸困难。患者咽部新生物在规律治疗中反复进展，肿瘤生长极其迅速，同时伴有高Ki-67、TP53突变等多个不良预后因素。通过“MDT to HIM”的理念，整合全科专家，决定为患者采用自体造血干细胞移植序贯CAR-T细胞治疗。从医疗组、实验室、护理团队三方面一同出发，聚焦肿瘤的“诊-治-康”。患者造血重建迅速，肿大的包块消失。没有严重的感染、出血以及细胞因子释放综合征和神经毒性的发生，最终顺利出院。

童先生，同样就诊于重庆医科大学附属第一医院，在进行auto-HSCT联合CAR-T治疗后也重获新生。最初，患者无明显诱因出现咳嗽、咳黄脓痰，院内行PET-CT提示：右肺门处巨大软组织密度肿块影（13.0×6.8cm），形态不规则，密度欠均匀，周围伴阻塞性炎性改变，代谢活性增高（SUVmax值为22.9）Deauville评分5分；双肺多发软组织密度结节，代谢活性增高，Deauville评分5分，病理提示：结合免疫组化和组织形态，被诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（诊断：non-GCB型，Ⅳ期B组，IPI评分3分，中高危组）。肿瘤的基因二代测序检测出：TP53（52.7%）、CCND3（62.48%）、KMT2C（40.92%）、NCOR2（87.55%）等，在规律一线治疗Pola-RCHP方案3个疗程后；右肺病变范围较前明显缩小，代谢活性较前明显减低（SUVmax值为5.2），Deauville评分3分；双肺多发实性小结节，较大者位于右肺上叶尖段，较大者代谢活性轻度增高，较大者Deauville评分3分，余者评分1分，疗效评估达到PR，后顺利进行第四次免疫化疗，后成功进行动员采集造血干细胞，采集治疗达标，在进行第5次免疫化疗时提示肿瘤进展，6次免疫化疗后成功行造血干细胞移植，序贯CAR-T细胞治疗，患者顺利出院。

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未来展望

临床研究的亮眼结果和临床应用的成功案例为未来自体造血干细胞移植联合CAR-T细胞治疗的更广泛的实施带来美好的期待。然而，作为一项新的治疗手段，理想的顺序和组合还有待更多的临床试验进行阐明。此外，部分患者对特定疗法有反应，部分患者则出现抵抗效果，以及何种患者可从治疗中获益，这些仍是尚未拨开的迷雾。因此，需要更深入地了解DLBCL的生物学以及新药或者新的治疗法方如何影响其生物学功能。基于此类问题的出发有望新的治疗组合的研发以及最优治疗顺序的进行。如此这般，才能够为广大的弥漫性大B细胞淋巴瘤带来福音。

参考文献（向上滑动阅览）

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会.弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗指南（2022 年版）.http://www.nhc.gov.cn/

[2]窦征岳, 夏冰, 张翼鷟. 复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2017,26 (9): 562-566. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2017.09.015

[3]Hernandez-IlizaliturriFJ, CzuczmanMS. Therapeutic options in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Part 1. current treatment approaches[J]. Oncology（Williston Park），2009，23（6）：546-553.

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[7]NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology［M］. B-cell lymphomas, version 5, September 22, 2021.

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[9]Hutchings M, et al. Glofitamab monotherapy in patients with relapsed/refractory (R/R) large B-cell lymphoma (LBCL):extended follow-up and landmark analyses from a pivotal phase II study. 2023 ASCO Poster 7550; 2023 EHA. Poster 1129; 2023 ICML Oral 95.

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[11]隗佳, 肖敏, 周剑峰, 等. 2021ASH. Oral 94.

来源: CACA前沿