前言概述

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学科新知聚焦业内权威专家，从学科发展的高度全面梳理、深入解读肿瘤医学各领域的国内外研究现状与进展，为医护以及科研人员立体勾勒恶性肿瘤领域的最新研究进展，赋能临床科研和学术推广，为医学研究者搭建一个共享知识、交流经验的平台，推动肿瘤医学领域的国际化合作与发展。

本期学科新知分享的是河南省肿瘤医院赵艳秋教授对小细胞肺癌临床精准分型和临床精准治疗的精彩解读。

肺癌是全球死亡率最高的肿瘤之一，小细胞肺癌（SCLC）约占其中的15%，是最为凶险的亚型之一，5年生存率仅达5%。近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了一定进展，但与非小细胞肺癌相比，临床上获益于免疫治疗的SCLC患者十分有限。

既往基因组研究发现SCLC中普遍存在TP53和RB1的失活突变，缺乏驱动突变，难以据此获得有效靶点和分子分型，更无法基于亚型进行个体化精准治疗。因此，迫切需要对小细胞肺癌的蛋白质组学特征进行全面解析，深入探索基因组异常的功能后果，实现更精准的小细胞肺癌分子分型和个性化治疗。

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SCLC突变谱特征

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SCLC常见基因改变

通过对中国SCLC患者样本的分析发现，TP53（72%）和RB1（56%）是SCLC最常见的突变基因。此外，编码染色质修饰酶的基因（KMT2C、KMT2D、CREBBP）、编码钙粘蛋白的基因（FAT1、FAT4）、转录调控因子相关基因（ZFHX3、NCOR2、CRTC1）以及NOTCH家族基因（NOTCH1/2/3）等等其他基因也显示出较高的突变频率（>10%）。

图1 SCLC常见基因突变

根据对突变三核苷酸序列模体的频率综合分析，SCLC突变谱存在四种突变特征（图2），其中Sig1和Sig2与烟草致癌物暴露相关，Sig3与DNA错配修复缺陷（dMMR）相关，Sig4则表现出APOBEC胞嘧啶脱氨酶的特征。

图2 SCLC突变谱特征

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SCLC的分子基础

1、基因突变的影响

研究发现，TP53、FAT1、GNAS等基因的突变可直接影响它们自身的表达水平，尤其是FAT1突变，通过促进细胞的上皮间质转化（EMT）表型可加速肿瘤的恶性转变和扩散，在SCLC的发生发展中起到关键作用。

2、拷贝数变异的影响

拷贝数变异对mRNA和蛋白质表达存在顺式及反式调控作用，其中RB1缺失主要在蛋白质水平表现出显著的反式效应，影响粒细胞激活、γ-干扰素响应、肌动蛋白丝组织、细胞黏附等多个关键通路。

3、染色体缺失的影响

染色体5q缺失通过反式效应调控DNA合成、DNA损伤修复以及细胞周期相关的蛋白质表达。这些蛋白质的异常表达可能导致细胞生长失控，促进SCLC的发生发展。

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SCLC患者分层

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SCLC预后生物标志物

通过对蛋白质组学数据进行监督分析筛选预后相关生物标志物发现，HMGB3和CASP10与SCLC患者不良预后显著相关（图3）。

1、HMGB3：表达越高预后越差

HMGB3可通过转录调控CLDN10、PKP2、ITGB4、VTN和LAMC2等促癌细胞迁移基因的表达，来促进肿瘤细胞的转移和扩散。

2、CASP10：表达越低预后越差

CASP10是半胱氨酸蛋白酶家族的成员之一，可以通过影响凋亡、代谢或表观遗传重编程途径来抑制肿瘤的发生。

图3 SCLC预后生物标志物

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SCLC分型

综合考虑SCLC样本的mRNA、蛋白质和磷酸化数据，可将SCLC肿瘤分为nmf1、nmf2、nmf3和nmf4四个亚型（图4）。

1、nmf1亚型：

a. 生物学特征：高增殖率，主要富集细胞周期、DNA损伤、染色质组织和表观遗传调控通路。

b. 基因组变异特征：TP53、RB1、FAT1、ZFHX3等基因缺失。

c. 转录因子表达模式：ASCL1、NEUROD1转录因子高表达。

2、nmf2亚型

a. 生物学特征：蛋白质或磷酸化位点特征表现较低，但TMB（肿瘤突变负荷）最高。

b. 基因组变异特征：TP53、RB1、FAT1等基因缺失。

3、nmf3亚型

a. 生物学特征：与细胞外基质受体相互作用、细胞外基质组织以及焦点粘附通路在蛋白质水平上相关联。

4、nmf4亚型

a. 生物学特征：高MYC靶基因高表达、RNA代谢通路富集。

b. 基因组变异特征：AURKA和GNAS的扩增显著富集。

c. 转录因子表达模式：高表达POU2F3，且与ASCL1和NEUROD1呈互斥关系。

图4 SCLC各亚型转录因子表达模式

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特异性治疗策略

基于上述分型及其各自独特的特征，我们可以制定个性化的治疗方案，以更精准地针对每位患者的肿瘤特征进行治疗。

nmf1亚型肿瘤：主要表现为增殖快、E2F活性高、复制压力高，可能对加剧基因组不稳定性的药物产生反应。可采取基于顺铂+依托泊苷的一线化疗方案。

nmf2亚型肿瘤：DLL3表达水平显著升高，可采取靶向DLL3治疗方案。

nmf3亚型肿瘤：在磷酸化蛋白质组层面表现出受体酪氨酸激酶（RTK）通路的显著激活，可采取靶向RTK的治疗方案；

nmf4亚型肿瘤：MYC和POU2F3表达水平特异性升高，可应用AURK抑制剂。

图5 SCLC各亚型特异性治疗策略

参考文献（向上滑动阅览）

[1] Liu Q, Zhang J, Guo C, et al. Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies. Cell. 2024;187(1):184-203.e28.

[2] Solta A, Ernhofer B, Boettiger K, et al. Small cells - big issues: biological implications and preclinical advancements in small cell lung cancer. Mol Cancer. 2024;23(1):41. Published 2024 Feb 24.

来源: CACA前沿