为什么有些细菌对多种药物都具有耐药性？多重耐药难题再添新章：TEM-1和TEM-50酶进化带来新挑战

细菌耐药性是一个日益严重的全球健康问题。当细菌对药物产生耐药性时，它们就更难被杀死，这会导致更严重的感染和更高的死亡率。可是，为什么有些细菌对多种药物都具有耐药性呢？

TEM-1和TEM-50是两种常见的β-内酰胺酶，它们可以使细菌对多种抗生素产生耐药性。科学家们一直想知道，为什么这两种酶对药物具有如此广泛的耐药性。中国生物多样性保护与绿色发展基金会生物与科学伦理工作委员会（绿会BASE）小编注意到，最近在抗微生物应用领域，有一篇名为《低维适应性景观的进化性药物性：迈向新指标的抗微生物应用》的研究文章提出了一种创新的概念，即“进化性药物性”，用于衡量药物与其靶点之间的相互作用。此概念基于药物在不同基因变体上的效用，和这些变体对药物的敏感性。研究由Rafael F Guerrero等学者完成，涉及多个机构，来自包括美国的北卡罗来纳州立大学、佛蒙特大学、麻省理工学院和耶鲁大学等。

这篇文章提出了两个新的度量标准：“变体脆弱性”（variant vulnerability）和“药物适用性”（drug applicability）。“变体脆弱性”指的是一个药物靶点的等位基因变体对药物库中任一药物的平均敏感性，而“药物适用性”则是指某一药物在不同等位基因变体上显示的平均效用。通过分析16种β-内酰胺酶等位基因和7种β-内酰胺类药物的数据，研究人员试图揭示基因变异、药物环境和基因间相互作用的复杂关系。

这篇文章首先介绍了“药物性”这一术语，这是药物研发中常用的一个概念，描述了药物或靶点在药理干预中的分子特性。然而，现有的药物性指标往往无法量化一个特定靶点变体对广泛药物库的敏感性，或某一药物在不同靶点变体上的效用。为了解决这一问题，研究团队引入了上述两个新指标，并通过低维经验适应性景观的数据进行了验证。

研究发现，“变体脆弱性”值较低的等位基因变体对药物库中的药物表现出较低的敏感性。例如，在研究中，一个编码MKSN的变体对3种药物（头孢他啶、头孢孟多和头孢噻肟）表现出耐药性，显示出最低的变体脆弱性。相反，一个三重突变体MKSD则表现出最高的变体脆弱性，对多种药物均表现出高敏感性。

这些发现提示了单一突变如何显著影响变体脆弱性景观的形态。例如，在研究中，MKSN变体和MKSD变体仅相差一个突变（N276D），但其变体脆弱性却有显著差异。这表明单一突变能通过与基因背景的相互作用显著影响基因变体的敏感性。

在实际应用中，这些新指标有助于识别在临床环境中最值得关注的病原体变体（低变体脆弱性）和在某种感染中最可能有效的药物（高药物适用性）。通过分析这些指标，研究人员可以更好地理解某些病原体变体的抗药性，以及评估特定药物在处理具有遗传多样性的病原体时的效力。

这项研究不仅提出了新的理论框架，也展示了现代进化遗传学概念在生物医学中的实际应用。例如，通过对药物与其靶点的相互作用进行分析，研究揭示了环境上基因互动（G x G x E）的复杂性，这为理解药物效用和病原体变异提供了新的视角。

虽然这项研究为抗微生物治疗的进化性药物性提供了有力的理论基础，但其应用范围仍需进一步验证。未来的研究应扩大数据范围，系统地分析不同数据集，并将这些新指标与实际临床结果直接关联，以全面评估其影响和实用性。这将使这些新指标更具普适性和临床价值。

该文提出的“变体脆弱性”和“药物适用性”两个新指标，为抗微生物治疗提供了新的评估工具。这些指标不仅有助于识别在临床环境中最具威胁的病原体变体，还能评估某一药物在处理遗传多样性病原体时的效用。通过进一步的研究和验证，这些新指标有望为抗微生物治疗提供更有效的策略，推动临床实践的进步。

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资讯源 | eLife
编译 | Wendy
审核 | LYJ
排版 | Candy

参考资料略

来源: 中国生物救护与科学伦理