出品:科普中国

作者:姜旋(生物学博士)

监制:中国科普博览

编者按:为解码生命科学最新奥秘,科普中国前沿科技项目推出“生命新知”系列文章,从独特的视角,解读生命现象,揭示生物奥秘。让我们深入生命世界,探索无限可能。

在人类解码遗传信息的历史上,弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在1957年首次提出中心法则,为遗传信息在生物大分子之间传递的顺序构建一个框架:DNA→RNA→蛋白质。

根据这一法则,DNA可以自我复制,同时DNA作为基因模板,转录生成RNA,RNA再被翻译为蛋白质,这个遗传信息传递的过程是单向的。在RNA病毒中,RNA作为模板进行自我复制,逆转录酶则可以将RNA逆转录为DNA,这与通常的遗传信息传递方向相反。

近日,这个故事迎来了新的走向,美国哥伦比亚大学的科学家Stephen Tang和Samuel H. Sternberg首次发现一种细菌逆转录酶以RNA为模板通过滚环逆转录(Rolling-circle Reverse Transcription,RCRT)的方式,参与合成全新的编码蛋白的基因。

相比之下,病毒逆转录酶不会产生新基因,只是将遗传信息从RNA转移到DNA。研究者指出,这一发现挑战了传统的沿基因组DNA单向传递的遗传信息范式。

这项研究得到了《自然》网站的报道,需要指出的是,本研究目前发表在生物预印本网站bioRxiv上,仍在等待同行评议的结果。

细菌防御噬菌体感染的免疫系统

这项研究的对象是防御相关逆转录酶(Defense-associated Reverse Transcriptase, DRT)系统,DRT系统被划分为9个亚组(DRT1-9)。先前的实验表明,DRT系统在防范噬菌体(感染细菌的一类病毒)侵染方面发挥着重要作用。

研究团队聚焦于肺炎克雷伯菌的DRT2系统,其抵御噬菌体感染的机制尚不明确。该亚组结构简单,包含一个编码逆转录酶的基因和一个非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA),后者此前未发现明确功能。那么,为什么DRT2具有防御噬菌体的功能呢?由于逆转录酶的作用是将RNA序列转化为互补DNA(complementary DNA,cDNA),研究人员提出一个假设:逆转录酶合成的cDNA产物可能在防范噬菌体感染的过程中发挥重要作用。

研究机制示意图:该研究揭示了DRT2抵御噬菌体感染的机制

(图片来源:参考文献1)

“永无止境的开放阅读框”

DRT2系统ncRNA链的一部分与另一部分碱基互补配对,形成双链的“柄”,而未配对的部分则形成“环”,整体外观类似发夹,称为发夹结构。逆转录酶将ncRNA 作为cDNA的模板,跨越发夹结构环状部分的起始端和末尾端不断重复绕圈,持续进行逆转录,将相同的RNA序列多次复制到cDNA中。这个独特的过程称为滚环逆转录,生成了一段串联重复的单链cDNA序列。

有趣的是,逆转录生成的单个cDNA片段并不能编码蛋白质,但当形成连续重复的序列时,才能实现蛋白合成。这是因为单个片段中缺少标志翻译起点的起始密码子(在DNA上是ATG,对应mRNA序列是AUG),当核糖体识别不到起始密码子,就不会启动蛋白合成。在一轮cDNA生成后,新生的cDNA链与模板分离,其末端会重新与模板起始位点的上游互补结合,从而在两次重复的连接处多出了一个碱基。这一过程导致每完成三轮逆转录便产生一个起始密码子,从而启动蛋白质合成。

重复序列上编码蛋白合成的片段称为开放阅读框(Open Reading Frames,ORF)。这段ORF非常特殊,因为它仅有起始密码子,缺少终止密码子。理论上,这个序列可以编码一个无限长的蛋白质。因此,研究团队将该序列命名为“neo”,意为“永无止境的开放阅读框”(never-ending open reading frame)。

来自外星的生物学

一旦噬菌体感染细菌,会触发cDNA第二链的合成,形成双链DNA序列,随后转录产生大量不同长度的mRNA,并翻译出Neo蛋白。

正是这些Neo蛋白迅速阻止细菌生长,诱导其进入程序性休眠状态,从而阻止噬菌体的复制、增殖和传播,起到保护细菌群体的作用。Neo蛋白的α螺旋二级结构对其功能至关重要,干扰这一螺旋结构会阻碍Neo的毒性作用。

这项工作揭示了一种前所未有的DRT2防御系统抗病毒免疫机制。该机制揭示了遗传信息在DNA和RNA载体间复杂的转换行为,扩展了中心法则新的认知。

同时也挑战了基因沿着序列线性编码的范式,增加基因组序列上蛋白质编码方式的复杂性。“这看起来像是来自外星生物的生物学,”马德里康普顿斯大学的计算化学家Israel Fernandez在X上写道。

RNA从头创造基因的发现令人眼前一亮,这可能改变我们看待基因组的方式。在人类基因组中,可能还有更多类似Neo的非典型蛋白编码基因等待被发现。另一个细菌防御系统——CRISPR/Cas系统,已经成为重要的基因编辑工具,令人期待科研人员能否基于DRT系统开发出新的基因工具,又能给生物学带来怎样的新变革呢?

参考文献:

[1]Tang, Stephen, et al. "De novo gene synthesis by an antiviral reverse transcriptase." bioRxiv (2024): 2024-05.

[2]Callaway, Ewen. "Bizarre bacteria defy textbooks by writing new genes." Nature (2024).

来源: 中国科普博览

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