五一假期即将开始，不少人的酒局已经安排起来。俗话说，“偶尔喝酒一时爽，一直喝酒火葬场”。全球每年大约有 300 万人因过量饮酒而失去生命，研究显示饮酒与多种类型癌症、心血管疾病、肝硬化、痴呆症、传染病（如肺结核和肺炎）等等疾病之间存在紧密关联。
有一部分人喝酒就会出现脸部甚至全身发红症状，这与人体内两种酶——乙醇脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶（ALDH）的作用息息相关，当部分个体 ALDH2 基因有缺陷时，会出现缺乏醛类清除的能力，导致肝脏对酒精（乙醇）代谢不充分，具有毒性的中间产物乙醛无法转变成无毒的乙酸，积累在体内，进而引起皮肤发红。

近日，日本名古屋大学 Tomoo Ogi 团队在 Nature Cell Biology 杂志发表研究论文 Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair，该研究揭示了醛类是一种过早衰老相关代谢副产物，其诱导的 DNA-蛋白质交联（DPC）会干扰基因的复制和转录，阻断细胞增殖和维持过程中的重要酶类，DPC 修复和醛类清除的遗传性缺陷会导致早衰症。缺乏醛类清除和转录偶联修复（TCR）途径的小鼠显示出更严重的 AMeD 综合征症状（再生障碍性贫血、智力残疾和侏儒症等），表现出严重的造血异常和全身无力。该研究首次提出了醛源性 DNA 损伤和早衰之间存在紧密的联系，为遗传性早衰症和人类抗衰提供了新见解！

研究内容和结果

以往研究显示，醛类诱导的最常见的 DNA 损伤形式是 DNA-链间交联（ICLs）和 DNA-蛋白质交联（DPCs）。这些类型的损伤尤其有害，会干扰 DNA 复制，并在未修复时导致细胞死亡。

研究团队发现 ADH5 和 ALDH2 两种基因的同时丧失，会引发一种典型的早衰疾病 AMeD 综合征，导致内源性甲醛的累积和进一步的 DNA 损伤，表现为骨髓衰竭（再生障碍性贫血）、智力障碍（智力迟钝）和发育缺陷（侏儒症），其源于内源性甲醛的积累和甲醛衍生的 DNA 损伤导致的 DNA 修复途径超负荷所致。因此，研究团队推测，醛类和衰老之间存在一定的关联性。

此外，AMeDS 患者表现出范可尼贫血（FA）和 Cockayne 综合征（CS）的联合特征，后者是一种与转录偶联修复（TCR）缺陷相关的进行性神经退行性疾病，表明缺失的DNA修复途径参与了从活性基因中去除醛诱导损伤的过程。

来源：Nature Cell Biology

研究结果显示醛诱导的 DPC 会集中发生在活跃的转录区域，在转录区域去除 DPCs 需要传统的 TCR 因子和蛋白酶体，醛诱导的转录阻断病变可以通过 TCR 有效地修复。同时，Adh5 和 Aldh2 功能的丧失还导致了 DPC 水平显著升高。

为了解 TCR 在去除小鼠 DPCs 中的作用，研究团队又构建了在醛解毒和 TCR 途径中均生理受损的小鼠，发现这些存在基因缺陷的小鼠，寿命明显更短，且体重低于正常小鼠，TCR 缺乏加剧了小鼠 AMeDS 综合症表型，出现造血功能异常。

来源：Nature Cell Biology

总之，在醛类清除机制受损的小鼠中，AMeDS 的症状明显，证明了内源性醛类的累积与早衰疾病之间存在明显的关联性，印证了研究团队最初的推测！寻找能够清除醛的药物，将有助于为人类遗传病 AMED 综合症患者提供候选疗法。

研究展望

由此可见，酒精对人的伤害不容小觑。除了上文提到的早衰，先前已有多项研究显示，喝酒容易脸红的人更应该多加重视酒精的危害。
2023 年 1 月 25 日，斯坦福大学研究团队在 Science Translational Medicine 杂志发表研究论文 SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant。该研究表明引起喝酒脸红的 ALDH2 基因突变通过诱导血管壁内皮细胞（EC）功能障碍，增加罹患冠状动脉疾病风险。此外，已获得 FDA 批准上市的药物 SGLT2 抑制剂 Empagliflozin（恩格列净，2 型糖尿病药物）能够预防和治疗 ALDH2 基因突变相关的 EC 功能障碍，为人们生命健康安全保驾护航！

来源：Science Translational Medicine

2020 年 5 月 6 日，日本东京大学研究团队在 Science Advances 杂志发表研究论文 Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer，该研究对 531 名胃癌患者进行了基因测序，发现 70% 的患者携带 ALDH2 基因突变，且其中 90% 以上的是亚洲人。也提示 ALDH2 基因突变患者，即使只是少量饮酒，胃癌的患病率也会显著增加，即喝酒容易脸红的人还有着更高的患癌风险！

来源：Science Advances

总之，喝酒脸红的人需要引起警惕和重视，或许并不适合酒桌上的觥筹交错，为了生命健康，尽量少喝酒。

参考文献：

[1] Oka, Y., Nakazawa, Y., Shimada, M. et al. Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair. Nat Cell Biol (2024). https://doi.org/10.1038/s41556-024-01401-2
[2] Guo H, Yu X, Liu Y, et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Transl Med. 2023;15(680):eabp9952. doi:10.1126/scitranslmed.abp9952
[3] Suzuki A, Katoh H, Komura D, et al. Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer. Sci Adv. 2020;6(19):eaav9778. Published 2020 May 6. doi:10.1126/sciadv.aav9778

来源: BTIT俱乐部